[发明专利]一种CBZ‑缬更昔洛韦的制备方法

摘要

本发明公开了一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将更昔洛韦湿品、DMF、原乙酸三甲酯，对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应后加水水解，蒸馏水和低沸，加入原乙酸三甲酯，保持25℃反应，然后加水再水解，调节PH至中性，蒸馏低沸和水，残液直接进行下一步反应，向残液加入DCC、DMAP和CBZ‑L‑缬氨酸，室温下搅拌反应，加盐酸搅拌，抽滤得到的滤液用将反应液pH调为7‑8，然后加水后，有白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌反应，抽滤，水洗滤饼，晾干得到白色固体即CBZ‑缬更昔洛韦单酯。本发明简化了单酯的制备工艺，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量。

主权项

一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，其中涉及制备过程中的关键中间体2‑[(2‑氨基‑1，6‑二氢‑6‑氧‑嘌呤‑9‑)甲氧基]‑3‑羟基‑1‑丙基N‑(苄氧羰基)‑L缬氨酸酯(以下简称“CBZ‑缬更昔洛韦单酯”)的纯化方法；所述CBZ‑缬更昔洛韦单酯的制备方法包括如下步骤：(1)取50重量份的更昔洛韦湿品、200重量份DMF、200重量份原乙酸三甲酯，2.2‑2.8重量份对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应24小时；(2)向所述步骤(1)搅拌反应后所得产物中加入30重量份的水，水解12小时；(3)将所述步骤(2)水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂，再向蒸馏后的产物中加入15重量份原乙酸三甲酯，保持20‑60℃条件下反应3小时；(4)向所述步骤(3)中反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于20‑60℃条件下水解2小时；(5)将所述步骤(4)水解后的溶液PH值调节至中性，蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；(6)向所述步骤(5)蒸馏后所得残夜中直接加入70重量份DCC、3.7重量份DMAP和60重量份CBZ‑L‑缬氨酸，在室温下搅拌反应5‑12h；(7)向所述步骤(6)搅拌反应后的产物中加入200重量份浓度为4N的HCl水溶液，搅拌，抽滤，并用20重量份的水洗涤滤饼再回收；(8)将所述步骤(7)抽滤所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液缓慢将反应液pH值调至7‑8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体即CBZ‑缬更昔洛韦单酯。