[发明专利]取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法

摘要

本发明提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法。该化合物的结构式如(I)所示，R为C₁‑C₁₀的直链烷基、C₁‑C₁₀的支链烷基、C₁‑C₁₀的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。以上述取代的邻胺基苯甲腈化合物为原料制备拉帕替尼仅需通过与3‑氯‑4‑(3‑氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够简化拉帕替尼的合成路线，降低合成成本，且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生产。

主权项

1.一种结构式如(I)所示的取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，其特征在于，其中，R为C1‑C10的直链烷基、C1‑C10的支链烷基、C1‑C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种；所述制备方法包括：步骤S1，将2‑(5‑甲酰基呋喃‑2‑基)的硼化物与2‑胺基‑5‑溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物；其中，所述硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯，所述硼酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步骤S2，将所述偶联产物与2‑(甲砜基)乙胺或2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到以及步骤S3，将所述进行胺基保护反应，得到所述其中，所述步骤S2包括：向所述偶联产物中分批加入所述2‑(甲砜基)乙胺或所述2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联‑胺化产物；以及向所述偶联‑胺化产物中加入所述氢供体进行还原反应，得到所述所述步骤S1包括：将所述2‑胺基‑5‑溴苯甲腈、碱和所述2‑(5‑甲酰基呋喃‑2‑基)的硼化物溶于有机溶剂中，并在催化剂条件下进行偶联反应得到所述偶联产物；在所述步骤S1中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4‑二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲基亚砜、环丁砜、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮以及N‑乙基吡咯烷酮中的任意一种或多种；所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、磷酸氢钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种；所述有机碱选自乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4‑二甲胺基吡啶、1，8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、2，6‑二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种；所述偶联催化剂为镍基催化剂，所述镍基催化剂由Ni2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，所述第一配体选自环辛二烯、Cl‑、Br‑、碘离子I‑、NO3‑以及三氟磺酸根离子中的任意一种，所述第二配体选自N,N‑亚乙基‑二(水杨基亚胺)二(亚水杨基)乙二胺、三苯基膦、1,2‑二(二苯基磷基)乙烷、1,3‑二(二苯基磷基)丙烷、1,1’‑二(二苯基磷基)二茂铁、四甲基乙二胺、三环己基磷、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、萘基、肉桂基、邻甲苯基以及均三甲苯基中的任意一种。