[发明专利]澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物

摘要

本发明申请提供了澳瑞他汀类似物，特别是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)类似物作为细胞毒性分子，它和细胞结合分子构成共轭偶联物，制备和治疗方面应用这些细胞毒性分子和偶联物阻止或延缓非正常细胞的生长和/或增殖。

主权项

以澳瑞他汀类似物为细胞毒性分子，它和细胞结合分子构成共轭偶联物，其结构通式为(I)：G‑Lm‑Dn                                                     (I)以及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中G是细胞表面结合分子(配体)；n是1‑20；m是1‑10；L是可断裂或不可断裂连接体；D是具有结构式(II)的细胞毒性分子(小分子药物)：其中‑‑‑表示小分子药物和连接体各自独立的连接；R1，R2，R3和R4为独立的C1‑C8的烷基或杂烷基，C2‑C8的杂环基，碳环基，环烷基，烷基环烷基或杂环烷基，C3‑C8的芳基，芳烷基，杂烷基环烷基或烷基酰基；2个R基，比如R1R2，R1R3，R2R3，R3R4和R5R6可以构成3‑7元碳环、环烷、杂环或杂环烷的环结构；此外，R2，R3和R4可以是H，并且R1可以缺省；Y1是N或者CH；R5和R6各自独立地为H，C1‑C8烷基，C1‑C8杂烷基，C2‑C8烯基，C2‑C8炔基，C3‑C8杂环，C3‑C8碳环，芳基，C1‑C8烷基芳基，C1‑C8烷基碳环基或C1‑C8烷基杂环基；R5和R6可联合构成环烷，杂环烷，碳环或者杂环的环结构；R7是H或C1‑C8烷基；R8是H，C1‑C8烷基，C1‑C8杂烷基，C2‑C8烯基，C2‑C8炔基，C3‑C8杂环，C3‑C8碳环，芳基，C1‑C8烷芳基，C1‑C8烷基碳环或C1‑C8烷基杂环；R9是H，OH，C1‑C8烷基，C3‑C8碳环或O‑(C1‑C8烷基)；R10是H，C1‑C8烷基，C1‑C8杂烷基，C2‑C8烯基，C2‑C8炔基，C3‑C8杂环，C3‑C8碳环，芳基，C1‑C8烷芳基，C1‑C8烷基碳环或C1‑C8烷基杂环；R11是H或C1‑C8烷基；R12是芳基，烷芳基，烷基或C3‑C8杂环；Y2选自：其中R13，R14和R15是各自独立的H，C1‑C8烷基，C1‑C8杂烷基，C2‑C8烯基，C2‑C8炔基，C3‑C8杂环基，C3‑C8碳环基，芳基，C1‑C8烷芳基，C1‑C8烷基碳环或C1‑C8烷基杂环；X是CH2，O，S，NH，NR16，S(O)或S(O)2，其中R16是H或C1‑C8烷基；Z是H，C1‑C8烷基，‑O‑(C1‑C8烷基)，‑卤素，‑NO2，‑CN，‑COOH，‑C(O)OR17，‑C(O)NHR18，‑C(O)NR18R19，‑CH2R20，‑CH2OP(O)(OR21)2，其中R17，R18，R19，R20和R21是各自独立的H，C1‑C8烷基，C1‑C8杂烷基，C2‑C8烯基，C2‑C8炔基，C3‑C8杂环基，C3‑C8碳环基，芳基，C1‑C8烷芳基，C1‑C8烷基碳环或C1‑C8烷基杂环。连接体L结构为—Ww—(Aa)r—Vv—，其中：‑W‑是一个伸展单元，将靶点结合单元(T)与一个氨基酸单元(Aa)连接，而当Aa不存在时与V连接，并且W可以包含各自独立的自销解间隔体，一个短肽单元，一个腙、二硫、硫醚、酯或酰胺键；w是0或1；Aa各自独立地是一个天然或非天然氨基酸单元；r是从0到12的整数；(Aa)r表示一个天然或非天然氨基酸、二肽、三肽，四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一或十二肽单元；V是一个间隔体单元，各自独立地是一个H，O，NH，S，C1‑C8烷基或杂烷基，C2‑C8烯基，炔基，杂环基或碳环基，C3‑C8芳基，环烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂芳环烷基，杂烷基环烷基或烷基羰基，或1到4个氨基酸单元，或(CH2CH2O)r，其中r是0到12的整数；v是0，1或2。细胞结合分子G是一个抗体，一个单链抗体，一个与靶细胞结合的抗体片段，一个单克隆抗体，一个单链单克隆抗体，一个与靶细胞结合的单克隆抗体片段，一个嵌合抗体，一个与靶细胞结合的嵌合抗体片段，一个域抗体，一个与靶细胞结合的域抗体片段，一个模拟抗体的结合素，锚蛋白重复蛋白，一个淋巴因子，一个激素，一个维生素，一个生长因子，一个集落刺激因子，一个养分运输分子(铁传递蛋白)，一个结合多肽、蛋白或抗体，一个结合在白蛋白上的小分子，多聚物，树枝状分子，脂质体，纳米颗粒，小囊泡，或(病毒)衣壳。