[发明专利]用于治疗疾病的缀合物

摘要

本公开涉及吡咯并苯并二氮杂(PBD)前药及其缀合物。本公开还涉及本文所述缀合物的药物组合物、其制造方法及其使用方法。

主权项

一种包含结合配体、接头和药物的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式B‑(AA)z1‑L2‑(L3)z2‑(AA)z3‑(L1)z4‑(L4)z5‑D1‑L5‑D2、B‑(AA)z10‑L2‑D2、B‑(AA)z11‑L2‑D1‑L5‑D1‑L2‑(AA)z12‑B或B‑L1‑AA‑L1‑AA‑L1‑L2‑(L3)z6‑(L4)z7‑(AA)z8‑(L4)z9‑D1‑L5‑D2，其中各z1、z10、z11和z12各自独立地为2、3、4或5；z2为0、1或2；z3为0、1、2、3或4；z4为0、1或2；且z5为0、1或2z6为0、1或2；z7为0、1或2；z8为0、1、2、3或4；z9为0、1或2；B为式I其中R1和R2在各情形中独立地选自H、D、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑OR7、‑SR7和‑NR7R7’，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR8、‑SR8、‑NR8R8’、‑C(O)R8、‑C(O)OR8或‑C(O)NR8R8’；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、D、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑CN、‑NO2、‑NCO、‑OR9、‑SR9、–NR9R9’、‑C(O)R9、‑C(O)OR9和‑C(O)NR9R9’，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR10、‑SR10、‑NR10R10’、‑C(O)R10、‑C(O)OR10或‑C(O)NR10R10’；各R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地为H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基或C2‑C6炔基；X1为–NR11‑、=N‑、‑N=、‑C(R11)=或=C(R11)‑；X2为–NR11’‑或=N‑；X3为–NR11’’‑、‑N=或‑C(R11’)=；X4为–N=或–C=；X5为NR12或CR12R12’；当X1为‑N=或‑C(R11)=时Y1为H、D、–OR13、–SR13或–NR13R13’，或当X1为–NR11‑、=N‑或=C(R11)‑时Y1为=O；当X4为–C=时Y2为H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、‑C(O)R14、‑C(O)OR14、‑C(O)NR14R14’，或当X4为–N=时Y2不存在；R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自独立地选自H、D、C1‑C6烷基、‑C(O)R15、‑C(O)OR15和‑C(O)NR15R15’；R15和R15’各自独立地为H或C1‑C6烷基；m为1、2、3或4；AA为氨基酸；L1为式II的接头其中R16选自H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑C(O)R19、‑C(O)OR19和‑C(O)NR19R19’，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基、‑OR20、‑OC(O)R20、‑OC(O)NR20R20’、‑OS(O)R20、‑OS(O)2R20、‑SR20、‑S(O)R20、‑S(O)2R20、‑S(O)NR20R20’、‑S(O)2NR20R20’、‑OS(O)NR20R20’、‑OS(O)2NR20R20’、‑NR20R20’、‑NR20C(O)R21、‑NR20C(O)OR21、‑NR20C(O)NR21R21’、‑NR20S(O)R21、‑NR20S(O)2R21、‑NR20S(O)NR21R21’、‑NR20S(O)2NR21R21’、‑C(O)R20、‑C(O)OR20或‑C(O)NR20R20’；各R17和R17’独立地选自H、D、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR22、‑OC(O)R22、‑OC(O)NR22R22’、‑OS(O)R22、‑OS(O)2R22、‑SR22、‑S(O)R22、‑S(O)2R22、‑S(O)NR22R22’、‑S(O)2NR22R22’、‑OS(O)NR22R22’、‑OS(O)2NR22R22’、‑NR22R22’、‑NR22C(O)R23、‑NR22C(O)OR23、‑NR22C(O)NR23R23’、‑NR22S(O)R23、‑NR22S(O)2R23、‑NR22S(O)NR23R23’、‑NR22S(O)2NR23R23’、‑C(O)R22、‑C(O)OR22和‑C(O)NR22R22’，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑OR24、‑OC(O)R24、‑OC(O)NR24R24’、‑OS(O)R24、‑OS(O)2R24、‑SR24、‑S(O)R24、‑S(O)2R24、‑S(O)NR24R24’、‑S(O)2NR24R24’、‑OS(O)NR24R24’、‑OS(O)2NR24R24’、‑NR24R24’、‑NR24C(O)R25、‑NR24C(O)OR25、‑NR24C(O)NR25R25’、‑NR24S(O)R25、‑NR24S(O)2R25、‑NR24S(O)NR25R25’、‑NR24S(O)2NR25R25’、‑C(O)R24、‑C(O)OR24或‑C(O)NR24R24’；或R17和R17’可结合形成C4‑C6环烷基或4‑至6‑元杂环，其中C4‑C6环烷基或4‑至6‑元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR24、‑OC(O)R24、‑OC(O)NR24R24’、‑OS(O)R24、‑OS(O)2R24、‑SR24、‑S(O)R24、‑S(O)2R24、‑S(O)NR24R24’、‑S(O)2NR24R24’、‑OS(O)NR24R24’、‑OS(O)2NR24R24’、‑NR24R24’、‑NR24C(O)R25、‑NR24C(O)OR25、‑NR24C(O)NR25R25’、‑NR24S(O)R25、‑NR24S(O)2R25、‑NR24S(O)NR25R25’、‑NR24S(O)2NR25R25’、‑C(O)R24、‑C(O)OR24或‑C(O)NR24R24’；R18选自H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR26、‑OC(O)R26、‑OC(O)NR26R26’、‑OS(O)R26、‑OS(O)2R26、‑SR26、‑S(O)R26、‑S(O)2R26、‑S(O)NR26R26’、‑S(O)2NR26R26’、‑OS(O)NR26R26’、‑OS(O)2NR26R26’、‑NR26R26’、‑NR26C(O)R27、‑NR26C(O)OR27、‑NR26C(O)NR27R27’、‑NR26C(=NR26’’)NR27R27’、‑NR26S(O)R27、‑NR26S(O)2R27、‑NR26S(O)NR27R27’、‑NR26S(O)2NR27R27’、‑C(O)R26、‑C(O)OR26和‑C(O)NR26R26’，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、‑(CH2)pOR28、‑(CH2)p(OCH2)qOR28、‑(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、‑OR29、‑OC(O)R29、‑OC(O)NR29R29’、‑OS(O)R29、‑OS(O)2R29、‑(CH2)pOS(O)2OR29、‑OS(O)2OR29、‑SR29、‑S(O)R29、‑S(O)2R29、‑S(O)NR29R29’、‑S(O)2NR29R29’、‑OS(O)NR29R29’、‑OS(O)2NR29R29’、‑NR29R29’、‑NR29C(O)R30、‑NR29C(O)OR30、‑NR29C(O)NR30R30’、‑NR29S(O)R30、‑NR29S(O)2R30、‑NR29S(O)NR30R30’、‑NR29S(O)2NR30R30’、‑C(O)R29、‑C(O)OR29或‑C(O)NR29R29’；各R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30和R30’各自独立地选自H、D、C1‑C7烷基、C2‑C7烯基、C2‑C7炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基，其中C1‑C7烷基、C2‑C7烯基、C2‑C7炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基或5‑至7‑元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、‑OH、‑SH、‑NH2或‑CO2H；R27和R27’各自独立地选自H、C1‑C9烷基、C2‑C9烯基、C2‑C9炔基、C3‑C6环烷基、‑(CH2)p(糖)、‑(CH2)p(OCH2CH2)q‑(糖)和‑(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；R28为H、D、C1‑C7烷基、C2‑C7烯基、C2‑C7炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基或糖；n为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为1、2、3、4或5；L2为可释放接头；L3选自C1‑C6烷基、–(CR39R39’)rC(O)‑、–(CR39R39’)rOC(O)‑、–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r‑、–(CH2)rNR39‑、–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)‑和–(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)‑rC(O)‑，其中各R39和R39’独立地选自H、D、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR40、‑OC(O)R40、‑OC(O)NR40R40’、‑OS(O)R40、‑OS(O)2R40、‑SR40、‑S(O)R40、‑S(O)2R40、‑S(O)NR40R40’、‑S(O)2NR40R40’、‑OS(O)NR40R40’、‑OS(O)2NR40R40’、‑NR40R40’、‑NR40C(O)R41、‑NR40C(O)OR41、‑NR40C(O)NR41R41’、‑NR40S(O)R41、‑NR40S(O)2R41、‑NR40S(O)NR41R41’、‑NR40S(O)2NR41R41’、‑C(O)R40、‑C(O)OR40和‑C(O)NR40R40’；R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自H、D、C1‑C7烷基、C2‑C7 烯基、C2‑C7 炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基；且r在各情形中为1、2、3、4或5；L4选自–C(O)(CR44R44’)t‑、–NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t‑、‑NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t‑、‑NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)‑、–NR42CR43R43’CR43R43’(CR44=CR44’)t‑和‑NR42C6‑C10芳基(C1‑C6烷基)OC(O)‑；其中R42选自H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR45、‑OC(O)R45、‑OC(O)NR45R45’、‑OS(O)R45、‑OS(O)2R45、‑SR45、‑S(O)R45、‑S(O)2R45、‑S(O)NR45R45’、‑S(O)2NR45R45’、‑OS(O)NR45R45’、‑OS(O)2NR45R45’、‑NR45R45’、‑NR45C(O)R46、‑NR45C(O)OR46、‑NR45C(O)NR46R46’、‑NR45S(O)R46、‑NR45S(O)2R46、‑NR45S(O)NR46R46’、‑NR45S(O)2NR46R46’、‑C(O)R45、‑C(O)OR45或‑C(O)NR45R45’，各R43、R43’、R44和R44独立地选自H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR47、‑OC(O)R47、‑OC(O)NR47R47’、‑OS(O)R47、‑OS(O)2R47、‑SR47、‑S(O)R47、‑S(O)2R47、‑S(O)NR47R47’、‑S(O)2NR47R47’、‑OS(O)NR47R47’、‑OS(O)2NR47R47’、‑NR47R47’、‑NR47C(O)R48、‑NR47C(O)OR48、‑NR47C(O)NR48R48’、‑NR47S(O)R48、‑NR47S(O)2R48、‑NR47S(O)NR48R48’、‑NR47S(O)2NR48R48’、‑C(O)R47、‑C(O)OR47或‑C(O)NR47R47’；R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48和R48’各自独立地选自H、D、C1‑C7 烷基、C2‑C7 烯基、C2‑C7 炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基；t在各情形中为1、2、3、4或5；L5选自C1‑C10烷基、–(CR49=CR49’)u‑、–(CR49R49’)uC(O)‑,–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u‑、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u‑、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)‑和–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)‑，其中各R49和R49’独立地选自 H、D、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基、5‑至7‑元杂芳基、‑OR50、‑OC(O)R50、‑OC(O)NR50R50’、‑OS(O)R50、‑OS(O)2R50、‑SR50、‑S(O)R50、‑S(O)2R50、‑S(O)NR50R50’、‑S(O)2NR50R50’、‑OS(O)NR50R50’、‑OS(O)2NR50R50’、‑NR50R50’、‑NR50C(O)R51、‑NR50C(O)OR51、‑NR50C(O)NR51R51’、‑NR50S(O)R51、‑NR50S(O)2R51、‑NR50S(O)NR51R51’、‑NR50S(O)2NR51R51’、‑C(O)R50、‑C(O)OR50或‑C(O)NR50R50’；R50、R50’、R51和R51’各自独立地选自H、D、C1‑C7 烷基、C2‑C7 烯基、C2‑C7 炔基、C3‑C6环烷基、3‑至7‑元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑至7‑元杂芳基；u在各情形中为0、1、2、3、4或5；D1为PBD前药；且D2为DNA结合剂。