[发明专利]取代的吲哚MCL-1抑制剂

摘要

本发明提供了抑制抗凋亡Bcl‑2家族成员髓细胞白血病‑1（Mcl‑1）蛋白的活性的化合物。本发明还提供了药物组合物以及使用化合物治疗由Mcl‑1蛋白的过度表达或调节异常表征的疾病和病症（例如癌症）的方法。

主权项

式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1‑6烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被‑Cy‑代替；‑Cy‑是任选取代的二价环，独立地选自亚苯基、3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基、或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；L2是任选取代的二价直链或支链C3‑6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被‑O‑、‑S‑或‑N(R’)‑代替，并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环，所述二价环选自3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；各个R’独立地选自氢或任选取代的C1‑4烷基；R1选自氢、卤素、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH、‑S(O)Ry或‑S(O)2Ry；R2选自‑C(O)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑C(R)2‑L3‑Rz、‑C(O)O‑L3‑Rz或‑C(O)S‑L3‑Rz；L3选自共价键，或任选取代的二价直链或支链C1‑8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被‑Cy‑、‑O‑、‑S‑、‑N(R)‑、‑N(R)C(O)‑、‑N(R)S(O)2‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑或‑S(O)2N(R)‑代替；Rz选自氢、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH或‑S(O)2Ry，或选自：Rx选自‑C(O)OR、‑N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2或‑N(R)S(O)2R；Ry选自‑N(R)C(O)CF3、‑N(R)C(O)R或‑N(R)C(O)N(R)2；各个R独立地选自氢，或选自C1‑12脂族基团或环的任选取代的基团，所述环选自3‑10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6‑10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；R3是任选取代的环，所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8‑10元双环芳族碳环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳族环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳族环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR’、‑OR’、‑SR’、‑C(O)N(R’)2、‑N(R’)2、‑S(O)2N(R)2、‑N(R’)S(O)2CF3、‑C(O)R’、‑N(R’)C(O)R’、‑S(O)R’、‑S(O)2R’、‑N(R’)C(O)OR’和‑N(R’)S(O)2R’；R7选自氢、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR、‑OCF3、‑OR、‑SR、‑S(O)2OR、‑P(O)(OH)2、‑C(O)N(R)2、‑N(R)2、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)S(O)2CF3、‑C(O)N(R)S(O)2R、‑S(O)2N(R)C(O)OR、‑S(O)2N(R)C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑OC(O)R、‑OC(O)N(R)2, ‑C(NR)N(R)2、‑N(R)C(NR)N(R)2、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)S(O)2R，或选自C1‑6脂族基团或环的任选取代的基团，所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、8‑14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7‑14元双环或多环的饱和或部分不饱和的杂环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑14元双环或多环的杂芳环；和任选R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的间插原子一起形成任选取代的环，所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环、或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环。