[发明专利]一种(2R,3S)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法

摘要

本发明一种(2R,3S)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法，以L‑苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化，然后经NMM催化生成混酐化合物，再与重氮甲烷反应生成重氮酮，经还原反应，钯碳还原，最终得到中间体 (2R,3S)‑1‑氯‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑4‑苯基‑2‑丁醇。本发明采用廉价的苄基保护了氨基，合成路线合理，操作工艺简单、安全且产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。

主权项

一种(2R,3S)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）称取L‑苯丙氨酸、氯化苄和碱，所述的L‑苯丙氨酸、氯化苄和碱的摩尔比为1:3~5:3~5，将L‑苯丙氨酸、氯化苄和碱在乙醇和水的混合液中进行加热回流，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状液体的二苄基保护的(S)‑2‑(二苄基氨基)‑3‑苯基‑丙酸苄酯；2）将(S)‑2‑(二苄基氨基)‑3‑苯基‑丙酸苄酯溶解于溶剂中，在无机碱的作用下，于70~85℃回流反应1~2 h，(S)‑2‑(二苄基氨基)‑3‑苯基‑丙酸苄酯与无机碱的摩尔比为1:2~2.5，反应结束后，调节溶液的pH在2~5，析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得到产物N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸；3）将N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸溶解于第一有机溶剂中，搅拌的同时加入N‑甲基吗啉，N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸和N‑甲基吗啉的摩尔比为1:1~1.5，在上述混合液中滴加氯甲酸乙酯，N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1~1.5，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到无色澄清混酐溶液；4）将上述无色澄清混酐溶液加入到一个反应容器中，在1~8℃的搅拌条件下， N2保护通入重氮甲烷气体，反应结束后，得到澄清淡黄色(s)‑1‑重氮‑3‑（二苄氨基）‑4‑苯丁‑2‑酮溶液；5）在1~8℃的搅拌条件下，向上述澄清淡黄色(s)‑1‑重氮‑3‑（二苄氨基）‑4‑苯丁‑2‑酮溶液中添加1~1.2倍当量的浓盐酸，反应结束后，分离，产物用水，盐水洗涤，减压浓缩得到淡黄色浆料，再重结晶得到白色结晶物质(s)‑1‑氯‑3‑（二苄氨基）‑4‑苯丁‑2‑酮；6）将化合物(s)‑1‑氯‑3‑（二苄氨基）‑4‑苯丁‑2‑酮溶解于第二有机溶剂中，‑10~0℃下加入等当量的还原剂，搅拌反应，反应结束后，调节溶液的pH在3~6之间，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到(2R,3S)‑1‑氯‑3‑二苄胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇；7）将(2R,3S)‑1‑氯‑3‑二苄胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇溶解于第三有机溶剂中，在氮气环境下加入相当于(2R,3S)‑1‑氯‑3‑二苄胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇0.1~0.2倍当量的钯炭氢氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50℃，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)‑1‑氯‑3‑氨基‑4‑苯基‑2‑丁醇；8）将(2R,3S)‑1‑氯‑3‑氨基‑4‑苯基‑2‑丁醇、三乙胺溶于二氯甲烷，然后加入到另外一个反应容器中，(2R,3S)‑1‑氯‑3‑氨基‑4‑苯基‑2‑丁醇、三乙胺和二氯甲烷的质量体积比为1g:1.5~3ml: 1.5~3ml，滴加相当于(2R,3S)‑1‑氯‑3‑氨基‑4‑苯基‑2‑丁醇1.2~1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)‑1‑氯‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑4‑苯基‑2‑丁醇。