[发明专利]GLP-1样肽的衍生物和其用途

摘要

本发明涉及GLP‑1样肽的衍生物，其为天然GLP‑1的C‑末端延长的类似物。所述衍生物包含两条侧链，一条在对应于位置42的位置上，和一条在对应于位置18、23、27、31、36或38的位置上，其中两个位置是与GLP‑1(7‑37)相比较。所述侧链包含C19、C20或C22二酸延长部分和任选接头。本发明还涉及掺入至本发明的衍生物中的呈新的GLP‑1类似物形式的中间产物，以及所述衍生物的药物组合物和医学用途。所述衍生物具有极长的半寿期，同时保持令人满意的效力，这使得它们可能合适用于每月一次给予。

主权项

 GLP‑1样肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中所述GLP‑1样肽包含式I的肽：式I:    Xaa₇‑Xaa₈‑Glu‑Gly‑Thr‑Xaa₁₂‑Thr‑Ser‑Asp‑Xaa₁₆‑Ser‑Xaa₁₈‑Xaa₁₉‑Xaa₂₀‑Glu‑Xaa₂₂‑Xaa₂₃‑Ala‑Xaa₂₅‑Xaa₂₆‑Xaa₂₇‑Phe‑Ile‑Xaa₃₀‑Xaa₃₁‑Leu‑Xaa₃₃‑Xaa₃₄‑Xaa₃₅‑Xaa₃₆‑Xaa₃₇‑Xaa₃₈‑Xaa₃₉‑Xaa₄₀‑Xaa₄₁‑Xaa₄₂，其中    Xaa₇是L‑组氨酸、(S)‑2‑羟基‑3‑(1H‑咪唑‑4‑基)‑丙酸、D‑组氨酸、脱氨基‑组氨酸、同型组氨酸、N^α‑乙酰基‑组氨酸、N^α‑甲酰基‑组氨酸、N^α‑甲基‑组氨酸、3‑吡啶基丙氨酸、2‑吡啶基丙氨酸或4‑吡啶基丙氨酸；    Xaa₈是Ala、Gly、Ser、Aib、(1‑氨基环丙基)甲酸或(1‑氨基环丁基)甲酸；    Xaa₁₂是Phe或Leu；    Xaa₁₆是Val或Leu；    Xaa₁₈是Ser、Arg、Lys、Val或Leu；    Xaa₁₉是Tyr或Gln；    Xaa₂₀是Leu或Met；    Xaa₂₂是Gly或Glu；    Xaa₂₃是Gln、Glu、Lys或Arg；    Xaa₂₅是Ala或Val；    Xaa₂₆是Arg或Lys；    Xaa₂₇是Glu、Lys或Leu；    Xaa₃₀是Ala、Glu或Arg；    Xaa₃₁是Trp、Lys或His；    Xaa₃₃是Val、Lys或Arg；    Xaa₃₄是Lys、Arg、His、Asn或Gln；    Xaa₃₅是Gly或Ala；    Xaa₃₆是Arg、Lys或Gly；    Xaa₃₇是Gly或Pro；    Xaa₃₈是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；    Xaa₃₉是Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；    Xaa₄₀是Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；    Xaa₄₁是Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；和    Xaa₄₂是Lys；    前提条件是Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中的至少一个是Lys；其中    在Xaa₄₂上的Lys是第一K残基，和在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈之一上的Lys是第二K残基；    所述衍生物包含分别与所述第一和第二K残基连接的第一和第二延长部分，其中第一和第二延长部分选自Chem. 1、Chem. 1a和Chem. 1b：Chem. 1: HOOC‑(CH₂)₁₈‑CO‑*，Chem. 1a: HOOC‑(CH₂)₁₇‑CO‑*，和Chem. 1b: HOOC‑(CH₂)₂₀‑CO‑*。