[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法

摘要

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，包括（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度0～40℃范围内反应得到N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-1,2,3,4-四氢萘-1S-甲酰胺，该产物与金属硼氢化物反应，得到[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-（1,2,3,4-四氢萘-1S-甲基）胺，再与双（三氯甲基）碳酸酯进行反应，再加入盐酸乙醇得到盐酸帕洛诺司琼粗品，再经重结晶得到盐酸帕洛诺司琼精品。本发明有效解决了现有技术存在的产品收率低和设备腐蚀问题。

主权项

一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于按下述步骤操作：（1）制备式Ⅲ化合物式Ⅱ化合物和（S）‑3‑氨基‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度0～40℃范围内反应得到式Ⅲ化合物，其中：式Ⅱ化合物、（S）‑3‑氨基‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛烷与缩合剂的摩尔比为：1.0~2.0：1.0：1.05~2.1；有机溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿中的一种或者多种；缩合剂选自DCC、DCC与DMAP混合液、DIC、EDCI与HOBt与三乙胺混合液 、CDI、HATU中的一种，（2）制备式Ⅳ化合物    式Ⅲ化合物在有机溶剂中，在路易斯酸的催化下在温度为60～70℃范围内与金属硼氢化物反应，得到式Ⅳ化合物，其中：式Ⅲ化合物、路易斯酸与金属硼氢化物的摩尔比为：1：2.0~6.1：1.0~4.8；所述的有机溶剂为：四氢呋喃或2‑甲基四氢呋喃；所述的金属硼氢化物为：硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，（3）制备式Ⅰ化合物式Ⅳ化合物在有机溶剂中，在路易斯酸的催化下在温度为20～60℃范围内与双（三氯甲基）碳酸酯进行反应，再加入盐酸乙醇得到式Ⅰ化合物粗品，再经重结晶得到式Ⅰ化合物精品，式Ⅰ化合物即是盐酸帕洛诺司琼，其中：Ⅳ化合物、路易斯酸与双（三氯甲基）碳酸酯的摩尔比为：1.0：2.0~7.1：1.0~1.5；所述的有机溶剂为：正己烷、苯或甲苯，主要化学结构式如下：，，，。