[发明专利]新型α4β7肽二聚体拮抗剂

摘要

本发明涉及富含二硫化物的二聚体分子，所述二聚体分子抑制α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)的体内结合并且对α4β1结合示出高度选择性。

主权项

肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐，其包含两个式(I)的肽单体亚基Xaa¹‑Xaa²‑Xaa³‑Xaa⁴‑Xaa⁵‑Xaa⁶‑Xaa⁷‑Xaa⁸‑Xaa⁹‑Xaa¹⁰‑Xaa¹¹‑Xaa¹²‑Xaa¹³‑Xaa¹⁴‑Xaa¹⁵(I)，其中Xaa¹选自合适的接头部分、不存在、氢、Ac‑、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr、合适的等排体、对应的D‑氨基酸和合适的接头部分；Xaa²选自Ac‑、NH₂、合适的接头部分、不存在、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr、合适的等排体、合适的接头部分和对应的D‑氨基酸；Xaa³选自Ac‑、NH₂、合适的接头部分、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr、合适的等排体、合适的接头部分和对应的D‑氨基酸；Xaa⁴选自Cys、Pen、Asp、Glu、hGlu、Lys、高Lys、Orn、Dap、Dab、合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa⁵选自Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr、高Arg、Dap、Dab、N‑Me‑Arg、Arg‑(Me)sym、Arg‑(me)asym、4‑Guan、Cit、Cav、合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa⁶选自Ser、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、合适的等排体替代物和对应的D‑氨基酸；Xaa⁷选自Asp、N‑Me‑Asp、Asp的合适的等排体替代物和对应的D‑氨基酸；Xaa⁸选自Thr、Gln、Ser、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tye、Trp、Met、N‑甲基氨基酸；合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa⁹选自Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Asn、Glu、Val、高Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、N‑Me‑Leu、合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa¹⁰选自Cys、Asp、Pen、Lys、高Lys、Orn、GluDap、Dab、合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa¹¹选自Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、CONH₂、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1Nal、2Nal、hPhe、Phe(4‑F)、O‑Me‑Tyr、二氢‑Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D‑Orn、N‑Me‑Orn、N‑Me‑Dap、D‑Dap、D‑Dab、Bip、Ala(3,3二苯基)、联苯基‑Ala、芳族环取代的Phe、芳族环取代的Trp、芳族环取代的His、杂芳族氨基酸、N‑Me‑Lys、N‑Me‑Lys(Ac)、4‑Me‑Phe、对应的D‑氨基酸；合适的等排体；和合适的接头部分；Xaa¹²选自Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH₂、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、Dap、Dab、Orn、D‑Orn、N‑Me‑Orn、N‑Me‑Dap、N‑Me‑Dab、N‑Me Lys、D‑Dap、D‑Dab、合适的等排体、合适的接头部分和对应的D‑氨基酸；Xaa¹³选自Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Glu、Gla、Ser、Asn、Dap、Dab、Orn、D‑Orn、N‑Me‑Orn、N‑Me‑Dap、N‑Me‑Dab、N‑Me Lys、D‑Dap、D‑Dab、COOH、CONH₂、NH₂、不存在、合适的接头部分、合适的等排体和对应的D‑氨基酸；Xaa¹⁴选自天然氨基酸、不存在、COOH、CONH₂、NH₂、合适的等排体、合适的接头、对应的D‑氨基酸和N‑甲基氨基酸；并且Xaa¹⁵选自合适的接头和不存在。