[发明专利]一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法

摘要

本发明涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应领域，具体涉及一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，主要包括添加含氮的有机碱性试剂作为稳定试剂。本发明中有机碱性试剂的存在起到了防止叔羟基脱羟作用，使格氏水解物比较稳定，从而减少了副产物，缩合反应转化率大大提高，重量收率从现有技术的93%上升到130%左右，产品HPLC含量达到97%-99.8%。

主权项

1.一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于按下述步骤操作：（1）制备格氏试剂在干燥的反应罐中投入镁屑10~15Kg和碘0.2~1Kg，再将反应体系用氮气或用氩气置换，再抽取四氢呋喃10至40L加入反应罐中，搅拌升温至20至30℃引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃160~220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应3~6小时，得到格氏试剂乙烯基溴化镁. （2）制备左炔诺孕酮中间体缩合物将步骤（1）的反应产物降温到5~15℃，滴加25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和130~180L四氢呋喃配制的溶液，滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗数次，得到的THF液加入含氮的有机碱性试剂1~2.5L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应，将液体格氏物溶于150~200L甲醇中，再加氢氧化钾300~350g，先将体系用氮气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加20~30kg乙基D环和180~300L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，降温至30~40℃，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘满酮计约一倍量溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤0~15℃甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，得左炔诺孕酮中间体缩合物，所述的左炔诺孕酮中间体缩合物结构式为：。