[发明专利]可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法

摘要

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法。本发明以葡聚糖（Dex）、聚乙二醇（PEG）为主要原料，经化学修饰得到其衍生物：呋喃基葡聚糖衍生物（DF）以及马来酰亚氨基聚乙二醇（Mal-PEG-Mal），通过Diels-Alder反应得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料上负载磺脲类，双胍类及胰岛素等一种或多种组合的降血糖药物。通过对降血糖药物的缓释，达到对血糖长期稳定控制的目的，并降低糖尿病并发症的发病率，甚至延长患者寿命。

主权项

一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于具体步骤如下：  (1)葡聚糖改性：首先将葡聚糖溶于有机溶剂中，在氮气气氛下，与氯甲酸对硝基苯酯反应制备反应得到活性高的葡聚糖中间体DP，将所得葡聚糖中间体DP与糠胺反应，通过控制葡聚糖侧链呋喃基团的接枝率，得到不同取代度的带有呋喃环的葡聚糖衍生物；葡聚糖与氯甲酸对硝基苯酯的反应投料质量比为6:1‑5:2，反应时间为20‑25h，反应温度为20‑30℃； （2）聚乙二醇改性：顺丁烯二酸酐与β‑丙氨酸溶于有机溶剂，在室温、氮气保护下,反应得到3‑马来酰亚胺基丙酸，顺丁烯二酸酐与β‑丙氨酸的投料质量百分比为1:1，反应时间为8‑10h；将反应得到的NCM进一步与N‑羟基琥珀酰亚胺溶解于有机溶剂中反应，制备得到3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯， 3‑马来酰亚胺基丙酸和3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯的投料质量比为4:6‑6:4，在冰盐浴中反应30‑40分钟，移走冰盐浴后室温下继续反应2‑3h；以反应得到的NSM和端位氨基化的PEG（NH2‑PEG‑NH2）为原料，溶于有机溶剂中，通过控制PEG侧链马来酰亚胺基团的接枝率，合成带有不同分子量的马来酰亚氨基的PEG衍生物（Mal‑PEG‑Mal）；NSM与端位氨基化的PEG的投料摩尔比为2:1‑1:2，反应时间为20‑25h，温度为20‑30℃；（3）将步骤(1)得到的不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和步骤(2)得到的不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物通过Diels‑Alder反应，得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料中负载降血糖药物，所负载药物与PEG衍生物（Mal‑PEG‑Mal）的质量百分比为0.01%‑2%；得到具有在体内长期缓释和原位自固化成胶的生物可降解水凝胶；其中：不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物的质量比为：1：35‑35:1，成胶时间为5‑120min。