[发明专利]比伐芦定中间体的固相合成方法

摘要

本发明公开了比伐芦定中间体的固相合成方法。本发明提供了一种肽树脂18的固相合成方法：步骤1，在非质子极性溶剂中，将有机碱与肽树脂17进行脱除脯氨酸芴甲氧羰酰基氨基保护基的反应，得到肽树脂17’；步骤2，在非质子极性溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将步骤1中制得的肽树脂17’与Fmoc-Arg(R₂)-OH进行缩合反应，得到肽树脂18。本发明的固相合成方法可促进大位阻的氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH顺利完成缩合反应，实现了比伐芦定的高载样量合成，反应工艺简单、反应条件温和、转化率高、缩合率达到84%～100%、生产成本低、适合于大规模工业化生产。

主权项

一种肽树脂18的固相合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1，在非质子极性溶剂中，将有机碱与肽树脂17进行脱除脯氨酸芴甲氧羰酰基氨基保护基的反应，得到肽树脂17’；所述的肽树脂17为Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(R₃)‑Gly‑Asp(R₄)‑Phe‑Glu(R₅)‑Glu(R₆)‑Ile‑Pro‑Glu(R₇)‑Glu(R₈)‑Tyr(R₉)‑Leu‑R₁₀；所述的肽树脂17’为H‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(R₃)‑Gly‑Asp(R₄)‑Phe‑Glu(R₅)‑Glu(R₆)‑Ile‑Pro‑Glu(R₇)‑Glu(R₈)‑Tyr(R₉)‑Leu‑R₁₀；步骤2，在非质子极性溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将步骤1中制得的肽树脂17’与Fmoc‑Arg(R₂)‑OH进行缩合反应，得到肽树脂18；所述的肽树脂18为Fmoc‑Arg(R₂)‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(R₃)‑Gly‑Asp(R₄)‑Phe‑Glu(R₅)‑Glu(R₆)‑Ile‑Pro‑Glu(R₇)‑Glu(R₈)‑Tyr(R₉)‑Leu‑R₁₀；其中，R₂为胍基保护基；R₃为酰胺保护基；R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立的为羧基保护基；R₉为酚羟基保护基；Leu‑R₁₀为Trityl‑Cl类型树脂或羟基类型树脂与亮氨酸中的羧基缩合后的基团。