[发明专利]八氢环戊并[C]吡咯衍生物及其盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种八氢环戊并[C]吡咯衍生物及其盐的制备方法，该产品作为医药中间体和药物增效结构片段。本方法以2,3-二甲基马来酰亚胺或其衍生物为原料，经卤代得2,3-二卤甲基马来酰亚胺，再经与β-二官能团化合物成环、降级反应而得1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物，1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物经羰基还原而得六氢环戊并[C]吡咯衍生物，最后经加氢还原而制备八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物。本方法原料易得、工艺简单、产率高、成本低。

主权项

1.一种化学结构如式（I）的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，(I)R₁选自氢或C₁-C₆烷基； R₅选自氨基、氨甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基或苯甲基；其特征是由（II）化合物经如下路线制得：其中： R₂选自氢、C₁-C₆的烷基、苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、C₁-C₆的酰基、C₁-C₆的烷氧酰基、苯氧酰基或苄氧酰基；X选自氯、溴或碘；R_3、R₄分别独立地选自氰基、C₁-C₆的酰基、C₁-C₆的烷氧酰基或苯甲酰基；具体制备过程按下步骤：（1）、将式（II）化合物溶解在非极性溶剂中，加入卤代剂，在过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈催化下，于10-100℃下反应得式（III）化合物；（2）、将式（III) 化合物和式（VII）化合物溶解于溶剂中，在碱性化合物存在下，-25℃-100℃反应生成（IV）化合物；（3）、将式（IV）化合物溶解在溶剂中，在催化剂及加热条件下，进行降级反应，脱除基团R₄，得式（V）化合物；其中：（a）、当（IV）化合物的R₄为烷氧酰基时，所述溶剂选自高沸点极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或环丁砜，所述催化剂选自以下路易斯酸催化剂：氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化锌、溴化锌或氯化铝，反应温度为100-180 ℃；（b）、当（IV）化合物的R₄为氰基时；所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二苯醚、环己烷、正庚烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环，所述催化剂选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰或过氧化异丙苯、三乙基锡烷、三丙基锡烷、三正丁基锡烷或三异丁基锡烷；反应温度为50-150℃；（c）、当（IV）化合物的R₄为酰基时，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或1,4-二氧六环；所述催化剂选自有机胺为：三乙胺、二乙基异丙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，或选自无机碱为：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应温度为100-150℃；（4）、将式（V）化合物溶解在溶剂中，加入还原剂，在碱性化合物作用下，-10℃-100℃进行还原得式（VI）化合物；（5）、将式（VI）化合物溶于极性溶剂中，通入氢气，在加氢催化剂作用下，控制反应温度25-100℃，加氢压力为0.1MPa-5MPa，进行加氢反应得式（I）化合物。