[发明专利]非那雄胺的制备方法

摘要

本发明公开了非那雄胺的制备方法。该方法采用3β-羟基-5α-雄甾-17β-羧酸为原料，经氧化、酰胺化、溴代、Baeyer-Villiger重排、水解、氧化和环合、内酯转化为内酰胺,1,2-位脱氢得到非那雄胺。本发明具有以下优越性：1.本发明采用剑麻皂苷元转化的3β-羟基-5α-雄甾-17β-羧酸为原料，来源丰富、价格低廉。2.本发明由于利用保留构型的Baeyer-Villiger重排，5-位氢的构型保持不变，避免生成5-β氢的杂质。在此方法中没有双键要还原，因此不需要使用昂贵的钯碳，降低了生产成本，反应产率高。

主权项

非那雄胺的制备方法，其特征在于，以3β‑羟基‑5α‑雄甾‑17β‑羧酸为原料，经氧化、酰胺化、溴代、Baeyer‑Villiger重排、水解、氧化和环合、内酯转化为内酰胺,1,2‑位脱氢得到非那雄胺；具体包括下列合成步骤：1）N‑叔丁基‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰(2)的合成将0.1mol 3β‑羟基‑5α‑雄甾‑17β‑羧酸溶于50~1000mL冰醋酸中，然后在室温滴加0.1~0.4mol次氯酸钠和0.005~0.03mol溴化钠，滴加完毕后在20℃连续反应2h，待反应完全，将反应液倒入3000mL冰水中，静置半小时，抽滤用水洗涤滤饼至中性，干燥得中间体，干燥得到的中间体溶解于100mL~800mL无水甲苯和1mL~10mL吡啶中，且在0℃条件下滴加2~30g二氯亚砜，于室温反应30分钟后，在室温的条件下加入5~50mL叔丁胺，加毕在室温继续反应10小时，反应毕，加冰水100mL，有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品N‑叔丁基‑3β‑羟基‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺；2）N‑叔丁基‑2α‑溴‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺(3)的合成将50mmol步骤1）得到的N‑叔丁基‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺溶于100~900mL冰醋酸中，然后在室温下慢慢加入液溴、冰醋酸混合溶液，液溴、冰醋酸混合溶液为50~100mmol液溴溶于10~100mL冰醋酸中，反应完全后，将反应液倒入1500mL冰水中，静置半个小时后抽滤，用清水洗涤至中性并干燥得产品N‑叔丁基‑2‑溴‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺；3）N‑叔丁基‑2α‑溴‑4‑氧代‑A‑高‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺(4)的合成将34mmol步骤2）得到的N‑叔丁基‑2α‑溴‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺溶于 100~1000mL三氯甲烷中，在室温下加间氯过氧苯甲酸34~136mmol，室温反应，反应完全，加饱和亚硫酸钠200mL，搅拌10分钟，然后加质量浓度5%的碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，水层用100mL x 2三氯甲烷萃取，合并有机层，有机层干燥浓缩得产品N‑叔丁基‑2α‑溴‑4‑氧代‑A‑高‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺；4）N‑叔丁基‑4‑羟基‑17β‑甲酰胺基‑3,5‑开裂‑雄甾‑3‑酸(5)的合成将32.8mmol步骤3）得到的N‑叔丁基‑2α‑溴‑4‑氧代‑A‑高‑5α‑雄甾‑3‑酮‑17β‑甲酰胺、5～45g氢氧化钾和10~90g锌粉加到50~500mL乙醇中，室温搅拌反应48小时，然后回流反应24小时，反应毕，过滤，滤液加到2000mL的水中，二氯甲烷萃取，有机层洗涤用硫酸钠干燥浓缩得产品N‑叔丁基‑4‑羟基‑17β‑甲酰胺基‑3,5‑开裂‑雄甾‑3‑酸；5）N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氧杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺(6)的合成2~30g过硫酸钾加到2~30mL 98％浓硫酸中搅拌，然后加180mL的冰乙酸，将这溶液加到25.3mmol N‑叔丁基‑4‑羟基‑17β‑甲酰胺基‑3,5‑开裂‑雄甾‑3‑酸中，室温避光反应，反应完全，反应液温度降到10度，加质量浓度为50％的氢氧化钾50mL，产生大量沉淀，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水洗涤乙酸乙酯层，浓缩干燥乙酸乙酯得到淡黄色固体，固体用乙酸乙酯重结晶得产品N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氧杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺；6）N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氮杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺(7)的合成将16.5mmol步骤5）得到的N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氧杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺溶于20~1000mL乙二醇中，在冰浴下通入氨气增重3g，缓慢升温至180℃,在180℃反应2小时，反应毕，冷至室温,加入到500mL水中，抽滤,滤饼用水洗至中性,干燥,得N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氮杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺；7）非那雄胺(1)的合成将13.8mmol步骤5）得到的N‑叔丁基‑3‑羰基‑4‑氮杂‑5‑雄甾烯‑17β‑甲酰胺，溶于20~400mL的二氧六环中，在氩气的保护下加2~30g 2,3‑二氯‑5,6‑二腈基苯醌和5~45mL双（三甲基硅基）三氟乙酰胺，加热回流反应20小时，冷却到室温，过滤，滤液加二氯甲烷200mL和水100mL，分层，有机层洗涤，硫酸钠干燥浓干，然后乙酸乙酯重结晶得非那雄胺。