[发明专利]一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法

摘要

本发明涉及合成光学纯高喜树碱的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法。高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体，制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)。本发明提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：其中，R₁为氢或含C₁-C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁-C₅的直链或支链烷基。本发明提供了一种分离简便、成本低廉、收率和纯度高的R-CDE环(I)的制备方法。

主权项

1.一种光学纯高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，具体步骤为：1)将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化和氮气保护下，与三苯基膦溴代甲烷溶液经Wittg反应生成化合物(IV)：其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁～C₅的直链或支链烷基，所说的强碱选自氨基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～35℃，反应时间控制在2～6小时；2)将化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，采用经典的Sharpless不对称双羟基化方法，在标准计量的AD-mix-β催化下生成R-二醇化合物(V)：所说的溶剂为醇与水的混合物，所说的醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇，醇与水的比例为0.5∶1～2∶1，反应温度为-10℃～35℃，反应时间控制在24～72小时；3)将R-二醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在碱催化下通过甲磺酰氯生成甲磺酸酯化合物(VI)：所说的碱选自二乙胺、吡啶、三乙胺、DMAP，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～35℃，反应时间控制在0.5～3小时；4)将甲磺酸酯化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，与氰化物反应生成腈(VII)，使得伯醇羟基转化为氰基：所说的氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化钙，所说的溶剂选自DMF、四氢呋喃、DMSO中的一种或几种，反应温度为25℃～100℃，反应时间控制在4～12小时；5)将腈(VII)溶解于溶剂配制成溶液，在酸性条件下水解生成酸，同时脱去酮羰基的保护基团，并环合生成R-CDE环(I)：所说的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种或几种，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙醇等有机溶剂中的一种或几种，反应温度为30℃～100℃，反应时间控制在4～8小时。