[发明专利]一种(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法

摘要

本发明提供了一种(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Statine)及其类似物的制备方法，该方法采用四步反应，先将氮端用Fmoc保护的氨基酸a与Meldrum’s acid b在DMAP和羧基活化剂存在下反应得化合物c；化合物c经关环反应生成Tetramic acid化合物d；化合物d在醋酸存在的条件下被还原为4-羟基-吡咯烷酮类衍生物e；化合物e在稀盐酸中回流反应得氮端Fmoc保护的Statine类似物。氮端Fmoc保护的Statine类似物经常规的有机合成方法可以转化为Statine及其类似物。本发明能够从价廉易得的原料出发、经过四步较为常见的有机化学的方法得到光学纯度非常高的Statine及其类似物。该四步反应的产率为45-70％。所得化合物经过核磁共振氢谱、质谱和旋光分析确定，结构无误。

主权项

1.一种(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将氮端用Fmoc保护的氨基酸与丙二酸环(亚)异丙酯和4-二甲胺基吡啶按1∶1∶1.2-1.8的摩尔比混合，以二氯甲烷为溶剂，搅拌溶解后缓慢滴加1.1-1.5摩尔的羧基活化剂，室温下反应2-5小时后倒入0-5℃的乙酸乙酯中，取乙酸乙酯相洗涤，干燥、过滤，滤液浓缩后得1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮衍生物c；2)将化合物c在乙酸乙酯中加热回流，关环生成1，5-二氢-4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物d；3)将化合物d与还原剂以1∶1.5-2.0的摩尔比混合后溶于二氯甲烷，加入相当于5-8倍摩尔当量的氮端用Fmoc保护的氨基酸的醋酸，在0-4℃冰浴条件下反应2-5小时后终止反应；分相，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，洗涤，干燥、过滤，滤液浓缩后，经分离得4-羟基-吡咯烷酮类衍生物e；4)将化合物e溶于1，4-二氧六环，加入相当于2-3倍摩尔当量的4-羟基-吡咯烷酮类衍生物e的2N的盐酸，加热回流1-3小时后冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用纯水洗涤后除去溶剂得氮端Fmoc保护的Statine类似物；氮端Fmoc保护的Statine类似物经常规的有机合成方法转化为Statine及其类似物。