[发明专利]杂环化合物及其应用有效
申请号: | 200880017010.9 | 申请日: | 2008-03-24 |
公开(公告)号: | CN101715453A | 公开(公告)日: | 2010-05-26 |
发明(设计)人: | Y·陈;T·D·库兴;J·A·杜克特;F·冈萨莱斯洛佩斯德图里索;X·郝;X·何;B·卢卡斯;L·R·麦吉;A·赖歇尔特;R·M·勒扎萨;J·塞加尼什;Y·辛;D·张 | 申请(专利权)人: | 安姆根有限公司 |
主分类号: | C07D473/30 | 分类号: | C07D473/30;C07D473/34;C07D487/04;A61K31/519;A61K31/52;A61P29/00;A61P35/00 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 刘健;黄可峻 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | 用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基化合物以及含有所述化合物的组合物:一般炎症,关节炎,风湿性疾病,骨关节炎,炎性肠病,炎性眼病,炎性或不稳定膀胱疾病,牛皮癣,具有炎性成分的皮肤病,慢性炎症,包括但不限于自身免疫疾病例如系统性红斑性狼疮(SLE),重症肌无力,类风湿性关节炎,急性播散性脑脊髓炎,特发性凝血细胞减少性紫癜,多发性硬化,舍格伦综合征及自身免疫性溶血性贫血,包括所有形式过敏症在内的过敏性病症。本发明还使治疗p110活性介导、依赖于p110活性或与p110活性相关的癌症的方法成为可能,所述癌症包括但不限于白血病,例如急性骨髓性白血病(AML),脊髓发育异常综合征(MDS),脊髓增生病(MPD),慢性粒细胞性白血病(CML),T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL),B细胞白血病(B-ALL),非霍奇金淋巴瘤(NHL),B细胞淋巴瘤和实体肿瘤,例如乳腺癌。 | ||
搜索关键词: | 杂环化合物 及其 应用 | ||
【主权项】:
1.具有以下结构的化合物:或其任何可药用盐,其中:X1是C(R9)或N;X2是C(R10)或N;Y是N(R11)、O或S;Z是CR8或N;n是0、1、2或3;R1直接键或氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环,所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子,但是含有不超过一个O或S,其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代,其中该环被0或1个R2取代基取代,并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基;R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa;或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C1-3烷基)杂芳基、-(C1-3烷基)杂环、-O(C1-3烷基)杂芳基、-O(C1-3烷基)杂环、-NRa(C1-3烷基)杂芳基、-NRa(C1-3烷基)杂环、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基及-NRa(C1-3烷基)苯基,所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代;R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环,其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代:C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基;R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基;R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基:卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基;或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基:卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基;R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环,其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代:C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基;R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环,其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa;或者R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环,所述单环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子,但是含有不超过一个O或S,其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代,其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代:卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa;R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa 、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb 或S(=O)2NRaRa;R11是H或C1-4烷基;Ra在每次出现时独立地为H或Rb;以及Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基,所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代:卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
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- 2007-12-26 - 2009-11-25 - C07D473/30
- 本发明的目的在于提供防止保存中的分解、可以获得保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶、特别是2′,3′-双脱氧肌苷结晶的制造方法。本发明提供附着在嘌呤核苷化合物结晶的磷酸根浓度为25ppm以上、保存稳定性优异的嘌呤核苷化合物结晶的制造方法,该制造方法包括:(1)调制含有磷酸离子(PO43-)及嘌呤核苷化合物的水溶液;(2)从上述水溶液中使嘌呤核苷化合物析晶。
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