[发明专利]用于治疗脂质紊乱的丙酸衍生物

摘要

本发明的发明名称为：用于治疗脂质紊乱的丙酸衍生物。本发明提供一种式(I)化合物、制备此类化合物的方法、它们在治疗临床疾病，包括无论是否与抗胰岛素有关的脂质紊乱(异常脂血症)中的用途、它们的治疗应用方法和含有它们的药用组合物。

主权项

1.一种式I化合物和其光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，其中A位于邻位、间位或对位并且为其中R为氢；-OR^a，其中R^a为氢、烷基、芳基或烷芳基；-NR^aR^b，其中R^a和R^b相同或不同并且R^a如上定义而R^b为氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-COR^c或-SO₂R^d，其中R^c为氢、烷基、芳基或烷芳基而R^d为烷基、芳基或烷芳基；R¹为烷基、芳基、链烯基、链炔基或当A为时，R¹也可为氰基；-OR^e，其中R^e为烷基、酰基、芳基或烷芳基；-O-[CH₂]_m-OR^f，其中R^f为氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m为一个1-8的整数；-OCONR^aR^c，其中R^a和R^c如上定义；-SR^d，其中R^d如上定义；-SO₂NR^aR^f，其中R^a和R^f如上定义；-SO₂OR^a，其中R^a如上定义；-COOR^d，其中R^d如上定义；R²为氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基，R³和R⁴相同或不同并且每个为氢、烷基、芳基或烷芳基；T为O、S或一个单键；n为1、2、3或4；R⁵和R⁶独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；第一个条件是当A为CH₂CH(OC₂H₅)COOC₂H₅或CH₂CH(OC₂H₅)COOH，T为O，n为1而R⁵为C_2-4烷基基团时，那么R⁶不能为下式的基团其中R^x为氯、三氟甲基或三氟甲氧基，R^y为H或氟；且第二个条件是当A为CH₂CH(OC₂H₅)COOC₂H₅或CH₂CH(OC₂H₅)COOH，T为O，n为1而R⁵为己基或庚基时，那么R⁶不能为下式的基团R^z-(CH₂)_n-其中R^z为苯基、2，4-二氟苯基或环己基，而n为1或2；条件是所述式I化合物不为：1(2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；2(2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；3(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；4(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；5(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；6(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；7(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；8(2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；9(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；10(2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；11α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；12(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；13(2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；14(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；15 4-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；16(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；17(2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；18(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；19(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；20(2S)-4-[2-[([1，1′-联苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；213-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；22(2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；23(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；24(2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；25(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；26(2S)-4-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；27(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；28(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；29(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；30(2S)-α甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；31(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；32(2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；33(2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；34苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；35(2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；36(2S)-4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；37(2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；38(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；39(2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；40(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；41(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；42(2S)-4-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；43(2S)-4-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；44 4-[2-[环己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；45(2S)-4-[2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；46D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙酰基]-α-甲基酯；47(2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；48α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；49(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；50(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；51(2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；52(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；53(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；54(2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；55(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；56(2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；57(2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；58(2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；59(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；60(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；61(2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；62(2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；63(2S)-4-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；64(2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；65(2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；66(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸;67(2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸。