[发明专利]1-羟基-19-去甲环维生素D衍生物的制备方法及其制备中间体

摘要

本发明是使可由25-羟基维生素D类制备的环维生素D衍生物与四氧化锇或高锰酸盐反应，生成10，19-二醇环维生素D衍生物，接着使之与高卤酸盐或四乙酸铅反应，生成10-氧代环维生素D衍生物。进一步经由环维生素D衍生物、1，10-烯烃环维生素D衍生物，由10-氧代环维生素D衍生物产生1-羟基环维生素D衍生物。将所得1-羟基环维生素D衍生物进行溶剂分解，制备1-羟基-19-去甲维生素D衍生物。本发明提供可作为药物的、可用作合成1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的合成中间体的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的新型制备方法及其制备中间体。

主权项

1.式(X)所示的1-羟基-19-去甲维生素D衍生物的制备方法：上式(X)中，Q表示氢原子、可具有取代基的C₁～C₅烷基或式(Q-I)，上式(Q-I)中，R¹表示氢原子、羟基或-OR¹’，其中R¹’表示可具有取代基的C₂～C₄酰基、可具有取代基的C₃～C₆烷基甲硅烷基、可具有取代基的C₂～C₄烷氧基烷基或可具有取代基的C₈～C₁₅芳烷基氧基烷基；R²和R³分别表示可具有取代基的C₁～C₄烷基，或者R²和R³一起表示-(CH₂)m-，其中m为2～5的整数；R⁴和R⁵分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C₂～C₇酰氧基、可具有取代基的C₁～C₆烷基，或者R⁴和R⁵一起表示双键的氧原子；R⁶和R⁷分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可具有取代基的C₁～C₆烷基或可具有取代基的C₂～C₇酰氧基，或者R⁶与R⁷一起表示碳-碳双键；n为1～5的整数，并且20、22或23位上任意一个碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；D¹和D²分别表示氢原子或C₁～C₇酰基，该制备方法的特征在于：a)在惰性溶剂中，使式(IV)所示的环维生素D衍生物与四氧化锇或高锰酸盐反应，生成式(V)所示的10，19-二醇环维生素D衍生物；上式(IV)中，A为C₁～C₃烷基，Q与上述相同，上式(V)中，Q、A与上述相同；b)在惰性溶剂中，使生成的式(V)的10，19-二醇环维生素D衍生物与高卤酸盐或四乙酸铅反应，生成式(VI)所示的10-氧代环维生素D衍生物，上式(VI)中，Q、A与上述相同；c)在惰性溶剂中，使生成的式(VI)的10-氧代环维生素D衍生物与Y表示卤素原子的PY₅或碱和R⁸SO₂-Z反应，生成式(VII)所示的环维生素D衍生物，其中在所述式R⁸SO₂-Z中，R⁸表示可具有取代基的C₁～C₆烷基、可具有取代基的C₂～C₆不饱和烷基、可具有取代基的C₆～C₁₄芳基、或可具有取代基的C₇～C₂₂芳烷基，Z表示卤素、R⁸SO₂O-或R⁸SO₂(W)N-，其中所述式R⁸SO₂O-中的R⁸与上述相同，在所述式R⁸SO₂(W)N-中，R⁸与上述相同，W表示可具有取代基的C₁～C₆烷基、可具有取代基的C₂～C₆不饱和烷基、可具有取代基的C₆～C₁₄芳基、或可具有取代基的C₇～C₂₂芳烷基，上式(VII)中，Q、A与上述相同，B表示卤素原子或R⁸SO₂O-，其中式R⁸SO₂O-中的R⁸与上述相同；d)在惰性溶剂中，使生成的式(VII)的环维生素D衍生物与胺、氢源和贵金属催化剂反应，生成式(VIII)所示的1，10-烯烃环维生素D衍生物，上式(VIII)中，Q、A与上述相同；e)在惰性溶剂中，使生成的式(VIII)的1，10-烯烃环维生素D衍生物与硼氢化试剂反应，生成式(IX)所示的1-羟基环维生素D衍生物，上式(IX)中，Q、A与上述相同；f)在可具有取代基的C₁～C₁₁有机酸的存在下，使生成的式(IX)的1-羟基环维生素D衍生物进行溶剂分解。