[发明专利]新颖的杂环NF-κB抑制剂

摘要

本发明涉及通式(Ih)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐，或其药物可接受的前药或其立体异构体，其中A是NR^2’、S或O；R^3a是H、OH、SH、NH₂、-C(NR⁷)NR^7’R⁸、-(CH₂)_p芳基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；R³是H、-C(O)NR^aR^b、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR^4’OR^5’、NH₂、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；X是NR^2’、O或S；Z是N或CR^2’。

主权项

1.通式(Ih)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，其中A是NR²’、S或O；t是0至4；r是0或1；R^2a独立地是H、OH、SH、NH₂、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；R^3a是H、OH、SH、NH₂、-C(NR⁷)NR⁷’R⁸、-(CH₂)_p芳基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；R^d是H、卤素、烃基、-C(NR⁷)NR⁷’R⁸、-(CH₂)_p芳基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；R¹是-C(O)R^7a、-C(O)CHR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁷、-R⁷C(O)R⁸或-C(S)R^7b；R²是H、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基或杂芳基、或者R¹和R²及与其连接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中所述环上的至少一个或多个碳原子是选自O、N、S的杂原子，并且所述环能被一个或多个R⁹取代；R³是H、-C(O)NR^aR^b、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR⁴’OR⁵’、NH₂、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；R^a是H、卤素、烃基、-C(NR⁷)NR⁷’R⁸、-(CH₂)_p芳基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、芳基、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基或杂芳基；R^b独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO₂R⁴’、-C(O)R⁴’、-SO₂NR⁴’、-NR⁴’R⁵’、-C(O)NR⁷R⁸、-SO₂-烃基、-SO₂R⁴’、SO₃R⁴’、-N＝CR⁴’R⁵’、-NR⁴’C(O)R⁴”、-NR⁴’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR⁴’-SO₂-卤代烃基、-NR⁴’-SO₂-烃基、-NR⁴’-CO-烃基、-NR⁴’(CH₂)_p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-O(CH₂)_p[O(CH₂)_p]_qOCH₃、-C(NR⁴”)NR⁴’苯并咪唑基、-C(NR⁴”)NR⁴’-苯并噻唑基、-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噁唑基、羟基烃基、羟基-环烃基、羟基烃基氨基、杂环烃基、芳基或杂芳基；R⁴’、R⁴”、R⁵’独立地是H、卤素、烃基、-C(NR⁷)NR⁷’R⁸、-(CH₂)_p芳基、卤代烃基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、环烃基、杂环烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；R⁷、R⁷’、R⁸独立地是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基氨基、杂芳基或芳基；R^7a是环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；R^7b是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；X是NR²’、O或S；Z是N或CR²’；R²’是H、烃基、-C(O)NR⁷、-C(O)R^b、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；p是1至6；q是1至6；R⁹独立地表示H、-CN、-OH、-SH、烃氧基、烃硫基、-CO₂R⁴’、-C(O)R^4a、-C(O)NR⁷R⁸、-SO₂NR⁴’、-NR⁴’R⁵’、-SO₂-烃基、-SO₂R⁴’、SO₃R⁴’、-N＝CR⁴’R⁵’、-NR⁴’C(O)R⁴”、-NR⁴’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR⁴’-SO₂-卤代烃基、-NR⁴’-SO₂-烃基、-NR⁴’-CO-烃基、-NR⁴’(CH₂)_p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、卤素、卤代烃基、烃基氨基、-O(CH₂)_p[O(CH₂)_p]_qOCH₃、-C(NR⁴”)NR⁴’苯并咪唑基、-C(NR⁴”)NR⁴’-苯并噻唑基、-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噁唑基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤代烃氧基、杂环烃基、-(CH₂)_pNR⁷COR⁸、芳基或杂芳基；R^4a是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR⁷)NR⁷’R⁸、-(CH₂)_p芳基、-(CH₂)_pNR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-N＝CR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、卤素、杂芳基或芳基；其中如果没有另外说明，C₁-C₆烷基基团表示直链或支链的C₁-C₆烷基，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；R’独立地是H、-CO₂R”、-CONHR”、-CR”O、-SO₂NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO₂-卤代烃基、-NR”-SO₂-烃基、-SO₂-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；如果没有另外说明，C₂-C₆烯基基团表示直链或支链的C₂-C₆烯基，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C₁-C₆烷基，直链或支链的C₂-C₆烯基或者直链或支链的C₂-C₆炔基基团，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；环烃基基团表示含有3个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；杂环烃基表示含有2个至10个碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被如上文所定义的R’基团取代；烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)₂-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；卤素基团是氟、氯、溴或碘；芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳香基团，其能任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；芳基氨基基团表示HN-芳基或N-二芳基基团，所述芳基基团如上文所定义；杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元至十元芳香杂环基团，其中所述杂环基团可与另一环稠合并且所述杂环基团或所述稠合环均能独立地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；前提条件是排除以下化合物其中R¹独立地表示氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R²独立地表示-NR³R⁴、R³独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；R⁴独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；R⁵独立地表示H、COR⁶、CO₂R⁶、SOR⁶、SO₂R⁶、SO₃R⁶、烃基、环烃基、烃氧基、-NH₂、烃基胺、-NR⁷COR⁶、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；R⁶独立地表示H、烃基、环烃基、-NH₂、烃基胺、芳基或杂芳基；R⁷独立地表示H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；p是0或1；q是0或1；X是CO或SO₂。