[发明专利]基于受体结合模式的有机物ER亲合力快速筛选预测方法

摘要

本发明公开了一种基于受体结合模式的有机物ER亲合力快速筛选预测方法。根据已有ER亲合力数据污染物与受体结合能、氢键作用模式和到达受体作用位点难易程度等受体结合模式与亲合力指标的关系建立基于受体结构的QSAR判别模型与预测模型，并将其应用到ER亲合力未知化合物的ER亲合力判别预测。采用本发明方法筛选预测环境可疑EDCs和激素受体亲合力的强弱，对很宽范围活性指标的结构各异化合物均可进行判别筛选与预测，方法成本低廉、简便可靠，能够节省大量的人力、物力、财力，平均预测能力达到80％以上，预测结果对相应化合物的环境管理和生态风险评价具有重要的指导意义。

主权项

1.一种基于受体结合模式的有机物ER亲合力快速筛选预测方法，包括以下步骤：(1)根据化合物相对亲合力大小，将已知雌激素受体亲合力的有机污染物按其与雌激素受体亲合力强弱分为三类或四类；每类至少随机抽取一种作为预测组，其余组成训练组；相对亲合力指标采用logRBA，其中logRBA＜-3，-3≤logRBA＜0，logRBA≥0分别对应于极弱ER亲合力、弱ER亲合力、强ER亲合力；logRBA≥0时的情况还可再分为两类，即0≤logRBA＜1和logRBA≥1，分别对应中等强度亲合力、高亲合力；(2)根据已有雌激素受体亲合力数据实验测定所使用受体的物种和亚型，从蛋白质数据库中选择与不同类型激动剂和拮抗剂结合的雌激素受体晶体结构建立ER模型，作用位点的选择是采用SiteID分子模拟方法寻找受体大分子的活性口袋，选择活性残基周围一定范围内的残基组成底物结合口袋；(3)构建有机污染物分子空间结构并进行构型与能量优化，采用分子对接计算可疑环境内分泌干扰物与激素受体活性口袋的结合自由能与形成氢键的位点和数量等氢键作用模式；(4)当分子结构类型较多时，因结构不同导致其在细胞、组织等中的传输转运性质存在显著差异，加入有机污染物疏水性参数logP表征其传输转运至靶标点的难易程度；(5)植物性雌激素是一类比较特殊的ER配体，与ER具有特异的结合模式，在低浓度时显示有弱的雌激素活性，而在浓度升高后又表现出抗雌激素能力，可见其与雌激素受体具有特殊的结合模式，则在筛选中增加指示变量X1进行标志与区分；(6)以表征有机污染物传输转运至靶标点的难易程度的logP、描述化合物与ER靶点氢键作用模式的指示变量H、和ER结合自由能Ebinding、化合物与ER形成氢键的数目NHB、以及指示变量X1为自变量，采用判别分析方法建立有机污染物与雌激素受体亲合力强弱等级的判别函数Y；(7)若存在作用位点和氢键作用模式相近的有机污染物，根据其与雌激素受体活性口袋的结合自由能建立三维定量构效模型：logRBA＝aEbinding+b，预测结构类似但受体亲合力未知污染物的受体亲合力；(8)采用获得的判别模型与定量预测模型对亲合力未知污染物的雌激素受体亲合力进行筛选、判别与预测。