[发明专利]硝基－取代的苯基－哌嗪化合物，它们的制备及在药物中的用途

摘要

本发明涉及通式I的硝基－取代的苯基－哌嗪化合物，它们的制备方法，包含所述硝基－取代的苯基－哌嗪化合物的药物以及所述硝基－取代的苯基－哌嗪化合物在制备药物中的用途，所述药物特别适合于预防和/或治疗至少部分通过5－HT₆受体介导的病症或疾病。

主权项

1.一种通式I的硝基-取代的苯基-哌嗪化合物，其中X表示-NR¹R²部分或-OR³部分；R¹表示饱和的或不饱和的3-至9-元脂环基，其可以被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：氧代(＝O)、硫代(＝S)、C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基，且所述脂环基可含有作为环成员的1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且所述脂环基通过直链或支链C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接，所述直链或支链基团可以是未取代的或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-NH-(C_1-5-烷基)和-N(C_1-5-烷基)₂；条件是R¹不代表四氢呋喃基；杂芳基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述芳基或杂芳基通过-(CH₂)-基团连接且可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；芳基或杂芳基，选自萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述芳基或杂芳基通过-(CH₂)₂-基团连接，且/或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-(C＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述芳基或杂芳基通过-(CH₂)₃-基团连接，且/或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；或-C(＝O)-R¹²部分；R²表示氢原子或直链或支链的、饱和或不饱和的C_1-10脂族基团，其可以是未取代的或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-NH-(C_1-5-烷基)和-N(C_1-5-烷基)₂；或R¹和R²与桥氮原子一起形成饱和的或不饱和的，但不是芳族的3-至6-元杂环，其含有作为环成员的1、2或3个独立选自氮和硫的另外杂原子且其可以被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：C_1-5-烷基、O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；R³表示5-至10-元芳基或杂芳基，其可以是未取代的或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基，且所述芳基或杂芳基可通过直链或支链C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接，所述直链或支链基团可以是未取代的或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-NH-(C_1-5-烷基)和-N(C_1-5-烷基)₂且其中杂芳基含有作为环成员的1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；R⁴、R⁵和R⁶各自表示氢原子；R⁷和R⁸，可以相同或不同，各自表示氢原子或直链或支链的、饱和或不饱和的C_1-10脂族基团，其可以是未取代的或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-NH-(C_1-5-烷基)和-N(C_1-5-烷基)₂；R⁹和R¹⁰，可以相同或不同，各自表示氢原子或直链或支链的、饱和或不饱和的C_1-10脂族基团，其可以是未取代的或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-NH-(C_1-5-烷基)和-N(C_1-5-烷基)₂；R¹¹表示直链或支链的、饱和的或不饱和的、未取代的C_1-10脂族基团或5-至10-元芳基或杂芳基，其可以是未取代的或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基，且其中杂芳基含有作为环成员的1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；条件是R¹¹不表示噻唑基；和R¹²表示5-10元芳基，其可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；杂芳基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其可以是未取代的或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基；或芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噻二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其可以是未取代的或可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-S-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)₂、-NO₂、-CHO、-CF₂H、-CFH₂、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C_1-5-烷基)₂、-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-S(＝O)₂-苯基、苯基、苯氧基和苄基，且所述芳基或杂芳基通过-(CH₂)_1、2或3-基团连接；条件是以下的化合物(1)苄基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-胺被排除；任选其立体异构体之一的形式，优选对映体或非对映体，外消旋体或其至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体，以任何比例混合的混合物形式，或其生理学上可接受的盐，或其对应的溶剂合物。