[发明专利]由立体有择性脱水制造α，β－不饱和酯和酸

摘要

由本发明提供的是以具有以下通式的某些吡唑为基础的CCK－1受体调节剂：其中Ar是芳族或杂芳族基团，X是烃连接基，Y是键或烃连接基和R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是某些有机取代基，制造它的方法，以及一般制备α，β－不饱和酯，酸和它们的衍生物的立体有择的脱水方法。

主权项

1.制备通式(I’)化合物、它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或药物学上可接受的盐的方法，其中，R^1’是1-或2-位取代基，该取代基选自-H，a)苯基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^p’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C^1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^p’单-，二-，或三-取代；c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p’单-，二-，或三-取代；d)萘基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代；e)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多两个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^p’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p’单-，二-，或三-取代；f)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，任选被R^p’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p’单-或二-取代；g)金刚烷基或单环C_5-7环烷基，任选有一个或两个碳成员任选被＞O、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选在环中具有一个或两个不饱和键，和任选有一个环中原子被-OH、＝O或-CH₃取代；h)-C_1-8烷基；和i)-C_1-4烷基，其被选自a)到g)中的任何一个的取代基单取代；R^2’选自：i)苯基，任选被R^q’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^q’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是H或C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；ii)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^q’单-，二-，或三-取代；iii)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^q’单-，二-，或三-取代；iv)萘基，任选被R^q’单-，二-，或三-取代；v)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有-个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-6烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^q’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^q’单-，二-，或三-取代；和vi)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，任选被R^p’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^q’单-或二-取代；R^3’选自-H，卤素，和-C_1-6烷基；n’是0；Ar’选自：A)苯基，任选被R^r’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^r’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)^m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；D)萘基，任选被R^r’单-，二-，或三-取代；E)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^r’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r’单-，二-，或三-取代；F)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^r’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r’单-或二-取代；G)金刚烷基或单环C_5-7环烷基，任选有一个或两个碳成员任选被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选在环中具有一个或两个不饱和键，和任选有一个环中原子被-OH、＝O或-CH₃取代；H)-C_1-8烷基，其中连接的碳原子不携带氢取代基，任选被选自a)-g)中任何一个的取代基单取代，和任选被R^r’单-，二-，或三-取代；I)-C₂链烯基或-C₂炔基，任选被选自a)到h)中的任何一个的取代基单取代；和R^5’是-COOR^6’，其中R^6’选自-H和-C_1-4烷基；该方法包括：提供α-羟基酯化合物，后者具有(a)α-碳成员，它通过一个居间亚甲基被不具有键接于该亚甲基上的脱水可除去的氢的基团进行烷基化，(b)酯结构部分，它具有羧基直接连接于该α-碳成员上，和(c)连接于该α-碳成员上的取代基，其中取代基的体积大于所述酯结构部分的体积，和用脱水剂处理该α-羟基酯化合物。