[发明专利]作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式，其中，Z代表O、CH₂、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表－C_3－9烷基－、－C_3－9烯基－、－C_3－9炔基－、任选被氨基、单－或二(C_1－4烷基)氨基或C_1－4烷氧基羰基氨基－取代的C_3－7烷基－CO－NH、任选被氨基、单－或二(C_1－4烷基)氨基或C_1－4烷氧基羰基氨基－任选取代的C_3－7烯基－CO－NH、C_1－5烷基－氧基－C_1－5烷基－、－C_1－5烷基NR¹³、－C_1－5烷基－、C_1－5烷基－NR¹⁴－CO－C_1－5烷基－、－C_1－5烷基－CONR¹⁵－C_1－5烷基、－C_1－6烷基－CO－NH－、－C_1－6烷基－NH－CO－、C_1－3烷基－NH－CS－Het²⁰－、－C_1－3烷基－NH－CO－Het²⁰、－C_1－2烷基－CO－Het²¹－CO－、－Het²²－CH₂－CO－NH－C_1－3烷基－、－CO－NH－C_1－6烷基－、－NH－CO－C_1－6烷基－、－CO－C_1－7烷基－、－C_1－7烷基－CO－、－C_1－6烷基－CO－C_1－6烷基－、－C_1－2烷基－NH－CO－CR¹⁶R¹⁷－NH－、－C_1－2烷基－CO－NH－CR¹⁸R¹⁹－CO－、－C_1－2烷基－CO－NR²⁰－C_1－3烷基－CO－、－C_1－2烷基－NR²¹－CH₂－CO－NH－C_1－3烷基－或－NR²²－CO－C_1－3烷基－NH－；X¹代表连接键、O或－O－C_1－2烷基－、CO、－CO－C_1－2烷基－、NR¹¹、－NR¹¹－C_1－2烷基－、－CH₂－、－O－N＝CH－或C_1－2烷基－；X²代表连接键、O、O－C_1－2烷基－、CO、CO－C_1－2烷基－、NR¹²、－NR¹²－C_1－2烷基－、－CH₂－、－O－N＝CH－或C_1－2烷基－。在受体酪氨酸激酶EGFR的酶试验中，证实本发明化合物有体外生长抑制作用抗肿瘤活性。

主权项

1.一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式：其中，Z代表O、CH₂、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C_3-9烷基-、-C_3-9烯基-、-C_3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或C_1-4烷氧基羰基氨基-取代的C_3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或C_1-4烷氧基羰基氨基-取代的C_3-7烯基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或C_1-4烷氧基羰基氨基-取代的C_3-7炔基-CO-NH、C_1-5烷基-氧基-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR¹³-C_1-5烷基-、C_1-5烷基-NR¹⁴-CO-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-CO-NR¹⁵-C_1-5烷基、-C_1-6烷基-CO-NH-、-C_1-6烷基-NH-CO-、C_1-3烷基-NH-CS-Het²⁰-、-C_1-3烷基-NH-CO-Het²⁰、-C_1-2烷基-CO-Het²¹-CO-、Het²²-CH₂-CO-NH-C_1-3烷基-、-CO-NH-C_1-6烷基-、-NH-CO-C_1-6烷基-、-CO-C_1-7烷基-、-C_1-7烷基-CO-、-C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基-、-C_1-2烷基-NH-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-、-C_1-2烷基-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-、-C_1-2烷基-CO-NR²⁰-C_1-3烷基-CO-、-C_1-2烷基-NR²¹-CH₂-CO-NH-C_1-3烷基-或-NR²²-CO-C_1-3烷基-NH-；X¹代表连接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹¹、-NR¹¹-C_1-2烷基-、-CH₂-、-O-N＝CH-或C_1-2烷基-；X²代表连接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹²、-NR¹²-C_1-2烷基-、-CH₂-、-O-N＝CH-或C_1-2烷基-；R¹代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、卤素取代的C_1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C_1-4烷基；R²代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het¹⁶-羰基、C_1-4烷氧基羰基-、C_1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、Het¹、甲酰基、C_1-4烷基-、C_2-6炔基-、C_3-6环烷基-、C_3-6环烷氧基-、C_1-6烷氧基-、Ar⁵、Ar¹-氧基-、二羟基硼烷、卤素取代的C_1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自卤素、羟基或NR⁵R⁶的取代基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基羰基-，其中所述C_1-4烷基任选被一个或可能两个或多个选自羟基或C_1-4烷基-氧基-的取代基取代；R³代表氢、C_1-4烷基或被一或多个选自卤素、C_1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-、C_1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C_1-4烷基；R⁴代表氢、羟基、Ar³-氧基、Ar⁴-C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-、任选被Het¹²取代的C_2-4烯氧基-；或R⁴代表被一个或可能二或多个选自C_1-4烷氧基、羟基、卤素、Het²-、-NR⁷R⁸、-羰基-NR⁹R¹⁰或Het³-羰基-的取代基取代的C_1-4烷氧基；R⁵及R⁶各自独立选自氢或C_1-4烷基；R⁷及R⁸各自独立选自氢、C_1-4烷基、Het⁸-、氨基磺酰基-、单-或二(C_1-4烷基)-氨基磺酰基-、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、羟基羰基-C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、Het⁹-羰基-C_1-4烷基-、Het¹⁰-羰基-、多羟基-C_1-4烷基-、Het¹¹-C_1-4烷基-或Ar²-C_1-4烷基-；R⁹及R¹⁰各独立选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、Het⁴、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-；R¹¹代表氢、C_1-4烷基、Het⁵、Het⁶-C_1-4烷基-、任选被Het⁷-C_1-4烷基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-、C_2-4烯基磺酰基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R¹²代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基-氧基-羰基-、Het¹⁸-C_1-4烷基-、苯基-C_1-4烷基-氧基-羰基-、Het¹⁷、任选被Het¹⁹-C_1-4烷基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-、C_2-4烯基磺酰基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基，或R¹²代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R¹³代表氢、C_1-4烷基、Het¹³、Het¹⁴-C_1-4烷基-或任选被一或可能的两或多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R¹⁴及R¹⁵各自独立选自氢、C_1-4烷基、Het¹⁵-C_1-4烷基-或C_1-4烷氧基C_1-4烷基-；R¹⁶及R¹⁷各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C_1-4烷基；R¹⁸及R¹⁹各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C_1-4烷基；R²⁰及R²²各自独立代表氢或任选被羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基；R²¹代表氢、C_1-4烷基、Het²³-C_1-4烷基羰基或R²¹代表任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C_1-4烷氧基取代的单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-羰基-；Het¹代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het¹任选被氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het²代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het²任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-、氨基C_1-4烷基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het³、Het⁴和Het⁸各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het³、Het⁴或Het⁸任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C_1-4烷基-、C_3-6环烷基-C_1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het⁵代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het⁶及Het⁷各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het⁹及Het¹⁰各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het⁹或Het¹⁰为任选取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基-或氨基-C_1-4烷基-；Het¹¹代表杂环，所述杂环选自吲哚基或Het¹²代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het¹²任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het¹³代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基-、多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het¹⁴代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基的取代基取代；Het¹⁵代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基的取代基取代；Het¹⁶代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C_1-4烷基的取代基取代；Het¹⁷代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het¹⁸和Het¹⁹各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基的取代基取代；Het²⁰、Het²¹及Het²²各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het²³代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴及Ar⁵各自独立代表苯基，任选被氰基、C_1-4烷基磺酰基-、C_1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C_1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C_1-4烷氧基-或C_1-4烷基取代。