[发明专利]因子Ⅶa抑制剂

摘要

本发明涉及式I化合物,其中R1、R2、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、r、s和t具有权利要求中给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用,适用于治疗和预防血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa的可逆抑制剂,可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法,其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。

主权项

1.式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它的生理可耐受的盐，其中r是0、1、2或3；s是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R1选自氢、R11-CO-和R12-SO2-；R11选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R12选自(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C8)-烷基)氨基-和二((C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基)氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R2是氢、R21(R22)CH-、R23-Het-(CH2)k-、R23(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-或R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-，其中，D是二价残基-C(R31)(R32)-、二价(C6-C14)-亚芳基残基或从含有5至10个环原子并且其中的1、2、3或4个环原子是选自氮、氧和硫的彼此相同或不同的环杂原子的芳族基团Het衍生的二价残基，数值k、m、n、p和q可以相同或不同并且彼此独立地是0、1、2、3、4或5，条件是当D是-C(R31)(R32)-时，m+n的总和不能为0，p+q的总和不能为0；R21和R22可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自R40、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)-氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C8)-烷基-，或者R21和R22与它们所连接的碳原子合在一起形成饱和或不饱和的3-8元碳环，所述碳环可与一个或两个含有5至10个环原子并且其中的1、2或3个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子的杂芳族环和/或(C6-C10)芳族碳环环系稠合，其中，形成的基团R21(R22)CH-是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自R40、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)-氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-、氨基羰基-和氨基羰基-(C1-C8)-烷基-；R23是氢、R27-SO2-或R28-CO-；R24选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-；R25和R26可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R27选自(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、(C6-C14)-芳基氨基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R28选自R27、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R31和R32可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中，所有这些基团均是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R40所取代；R40选自卤素、羟基、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、三氟甲基、乙酰基氨基-、氨基、脒基、胍基、氧代、硝基和氰基，其中的基团R40彼此独立并且可以相同或不同；R91、R92和R93可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-；R94选自(C1-C4)-烷基、(C6-C14)-芳基、氨基、硝基、卤素、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-，其中的基团R94彼此独立并且可以相同或不同；R95选自脒基、胍基、((C1-C4)-烷基)氧羰基脒基-、((C1-C4)-烷基)氧羰基胍基-和羟基脒基-；R96选自氢、R98-(C1-C8)-烷基-、R98-(C6-C14)-芳基-、R98-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R98-Het-和R98-Het-(C1-C4)-烷基-；R97选自R99-(C1-C8)-烷基-、R99-(C6-C14)-芳基-、R99-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R99-Het-和R99-Het-(C1-C4)-烷基-；R98和R99可以相同或不同并且彼此独立地选自羟基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-、(C6-C14)-芳氧基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、四唑基、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH和-S(O)2NH2；Het是饱和的、部分饱和的或芳香族的单环或二环杂环环系，其含有3至10个环原子，其中的1、2、3或4个环原子是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子。