[发明专利]一种合成缬沙坦的改进方法

摘要

本发明属药物合成。具体涉及一种合成缬沙坦的改进方法。主要改进了N-[[2’-氰基(1，1’-二苯基)-4-基]甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐的正戊酰化和成四氮唑反应步骤。本发明详细叙述了合成方法。

主权项

1、一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)将N-[[2’-氰(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐IV与3-8倍量的芳香类溶剂与0.5-2％的4-二甲胺基吡啶，与碳酸盐的水溶液混合，在0-10℃，滴加0.4-0.8倍量的正戊酰氯，并在此温度下搅拌2小时以上；最后再在40-50℃搅拌几小时，使过量的正戊酰氯水解掉，冷却至室温，分层去水相，有机相经稀盐酸洗涤去催化剂4-二甲胺基吡啶，再经水洗至中性，干燥，蒸去部分溶剂，制得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-腈基(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯V，不经提纯即可用于下步反应；(2)将N-(1-氧戊基)-N-[[2’-腈基(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯V溶于5-20倍量的芳香类溶剂，加5-20％倍量的催化剂端羟基被硅烷化的聚乙二醇200～1000VII，加比化学计量过量10％-50％倍量的氯代三烃基锡，加0.2-0.6倍量的叠氮钠，加热回流反应10-20小时，得到化合物四氮唑VI；(3)冷却化合物四氮唑VI的反应液至40℃以下，加入浓度为5％-10％的NaOH水溶液，在30-40℃搅拌4-10小时，得到缬沙坦I的钠盐水溶液，用盐酸中和至PH＜2，用甲苯提取缬沙坦I，蒸去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体。