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- [发明专利]合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体-CN200880006327.2有效
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J·伯迪;G·韦斯基;J·泽利斯;S·毛霍;C·森塔;J·索尔吉;Z·图巴;L·泰尔迪;C·摩尔纳;A·奥劳尼;Z·霍韦斯;G·鲍洛格
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吉瑞工厂
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2008-06-19
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2010-01-06
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C07J21/00
- 本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮合成已知的式(I)的17-乙酰氧基-11-β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下文称为CDB-4124)的方法。化合物CDB-4124属于抗激素类药。根据本发明的方法如下：i)用过氧化氢形成式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上的环氧化物；ii)得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮的17位上原位形成的氰化氢的加成；iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟基；iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β-[4-(二甲基-氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基；vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后；vii)水解三甲基甲硅烷基保护基团的同时，用原位形成的甲氧基-甲基格氏试剂甲氧基-甲基化得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛；viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化)，并且在特定情况下在进行色谱法纯化后；ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。本发明还涉及式(VII)和(VIII)的新中间体。
- 合成17乙酰11二甲氨基苯基21甲氧基19去甲孕20工业方法关键中间体
- [发明专利]合成高纯度D－(17α)－13－乙基－17－羟基－18,19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮－肟的方法-CN200480016578.0无效
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Z·图巴;S·马霍;J·基什;E·毛焦里;L·泰尔迪
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匈牙利吉瑞大药厂
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2004-04-29
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2006-07-19
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C07J41/00
- 本发明涉及经由乙酰化d－炔诺孕酮的17位，肟化所得17－乙酸基衍生物的3位桥氧基，最后水解所得3－肟衍生物的17位乙酸基来合成高纯度d－(17α)－13－乙基－17－羟基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮－肟(也称为norelgestromine)的方法。根据本发明所述方法如下：在乙酸中，在氯化锌和氯化氢或70％高氯酸的存在下，在惰性气体中，用乙酸酐乙酰化纯度至少为93－94％的起始原料d－(17α)－17－羟基－13－乙基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮(d－炔诺孕酮)，在反应完成后用盐酸水溶液分解副产物即过量的乙酸酐和“乙酸烯醇酯”，随后通过添加冰水从反应混合物中分离所形成的d－(17α)－17－乙酸基－13－乙基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮，滤出沉淀产物，用水洗涤，干燥，溶于二氯甲烷或丙酮中，并用硅胶或氧化铝和活性炭澄清，在滤掉澄清剂后浓缩最终溶液并重结晶残渣，在乙酸钠的存在下，在乙酸中，在氮气下并伴随剧烈的搅拌，将所得的d－(17α)－17－乙酸基－13－乙基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮与乙酸羟铵或羟基氯化铵反应约1小时，在反应完成后添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤，干燥并重结晶，在C1－C4烷基醇溶液中，在氮气下，在温度约5－38℃之间并伴随剧烈的搅拌下，用等量碱金属的氢氧化物水解所得到的d－(17α)－17－乙酸基－13－乙基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮－肟，在反应完成后用水稀释反应混合物，并用乙酸调最终混悬液的pH值至7.5－9，滤出沉淀产物，用水洗涤，干燥，将粗产物溶于乙醇中，用活性炭澄清，滤出澄清剂后在所得溶液中添加水，滤出沉淀的高纯度d－(17α)－17－乙酸基－13－乙基－18，19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮－肟，用水洗涤并在给定条件下从乙醇中重结晶。
- 合成纯度1713乙基羟基1819二去甲孕20方法
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