本发明公开了一类含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，该方法是以Fmoc‑L‑Glu‑OTrt或Fmoc‑L‑Asp‑OTrt为起始原料，以其侧链羧基连接固相载体RinkAmide AM Resin，以Fmoc‑L‑AA(X)‑OH(AA指α‑氨基酸，X为α‑氨基酸的侧链保护基)为连接的第二个氨基酸，完成连接后，用哌啶/DMF脱掉Fmoc保护基，用三氟乙醇/醋酸的DCM溶液脱掉羧基上的Trt保护基，让羧基裸露出来，最后在PyBop、DIEA的DMF溶液中让树脂肽上裸露的氨基和羧基自行环合成环二肽并挂在树脂上，经过切割，使环二肽脱落下来，在乙醚中沉淀生成含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽。本发明合成方法简单、操作安全，易于纯化，适合规模化操作，可批量合成含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽。
本发明公开一种艾塞那肽的制备方法，通过13个片段的保护片段进行合成：His‑Gly‑COOH、Glu‑Gly‑Thr‑COOH、Phe‑Thr‑Ser‑COOH、Asp‑Leu‑Ser‑COOH、Lys‑Gln‑COOH、Met‑Glu‑Glu‑COOH、Glu‑Ala‑Val‑COOH、Arg‑Leu‑Phe‑Ile‑COOH、Glu‑Trp‑Leu‑COOH、Lys‑Asn‑Gly‑COOH、Gly‑Pro‑Ser‑COOH、Ser‑Gly‑Ala‑COOH和Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑Rink Amide MBHA R esin。本发明提高了合成效率，减少了杂质累积，降低了纯化难度。
