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[发明专利]一种可中和抗凝低分子量肝素及其制备方法和应用-CN202211188217.0有效
发明人： 刘纯慧;王亚利;李婧茹 -专利权人：山东大学
申请日： 2022-09-28 - 公布日： 2023-08-01 - 主分类号： C08B37/10 文献下载
摘要：本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可中和抗凝低分子量肝素及其制备方法和应用。本发明以胞外多糖K5CPS为原料，采用化学酶法半合成技术制备所述可中和抗凝低分子量肝素，具体包括化学法与多种酶催化法有序进行的步骤，制备得到的可中和抗凝低分子量肝素为非动物源低分子量肝素，兼具动物源未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)的优点，抗凝活性高，且可以被鱼精蛋白中和，安全性更高，适合开发成为更优质的肝素类药物，用于临床抗凝和血栓性疾病的治疗，具有重大产业化和临床应用前景。
一种中和抗凝分子量肝素及其制备方法应用

[发明专利]含AT结合序列和连续2-O-葡糖醛酸残基的肝素分子及其制备方法与应用-CN202110769540.6有效
发明人： 刘纯慧;马亚卿;张桂姣 -专利权人：山东大学
申请日： 2021-07-07 - 公布日： 2023-06-20 - 主分类号： C08B37/10 文献下载
摘要：本发明涉及含AT结合序列和连续2‑O‑葡糖醛酸残基的肝素分子及其制备方法与应用，包含AT结合序列和连续2‑O‑硫酸化葡糖醛酸(GlcA2S)残基，结构式如式Ⅱ所示，本发明所述结构确定的新型肝素分子具有强效特异抗FXa活性、无显明抗IIa活性，且其活性可被鱼精蛋白逆转，适合制备更加安全、优质的抗凝血抗血栓药物，具有非常好的工业应用前景。
at 结合序列连续葡糖醛酸残基肝素分子及其制备方法应用

[发明专利]一种含双抗凝血酶结合序列的肝素十二糖及其制备方法与应用-CN202210971148.4有效
发明人： 刘纯慧;张桂姣;仇亚琪;王琳;李婧茹 -专利权人：山东大学
申请日： 2022-08-12 - 公布日： 2023-06-06 - 主分类号： C08B37/10 文献下载
摘要：本发明涉及一种含双抗凝血酶结合序列的肝素十二糖及其制备方法与应用，具有式I所示的结构。本发明还提供含有通式I结构化合物的化学酶法制备方法以及应用。本发明的肝素十二糖合成步数明显少、总产率显著高；具有强效特异抗Xa因子活性，且其抗Xa因子活性可以被鱼精蛋白有效地中和，中和率80％；无连续多个三硫酸双糖，不易引起连续多个三硫酸双糖(IdoA2S‑GlcNS6S)依赖的药代动力学缺陷(如半衰期短)和不良反应(如HIT等)。适合用于制备更加安全、具显著成本优势的新型抗凝血抗血栓药物。
一种抗凝结合序列肝素十二及其制备方法应用

[发明专利]一种抗凝血肝素寡糖苯联二聚体及其制备方法与应用-CN202211066891.1在审
发明人： 刘纯慧;张桂姣;仇亚琪;李婧茹;杨开华;承艳真 -专利权人：山东大学
申请日： 2022-09-01 - 公布日： 2023-05-16 - 主分类号： C08B37/10 文献下载
摘要：本发明涉及一种抗凝血肝素寡糖苯联二聚体及其制备方法与应用，具有如通式I所示的结构，苯环可替换为取代苯基、芳杂环或取代芳杂环。本发明所述肝素寡糖苯联二聚体合成步数少、总产率显著高，具有抗凝血酶依赖的强效特异抗Xa因子活性、无明显抗IIa活性，抗凝活性可被鱼精蛋白高效中和，并具有优异的药代动力学特征，因此适合用于制备具成本优势的、更加优质安全的新型抗凝血抗血栓药物。
一种抗凝肝素寡糖二聚体及其制备方法应用

[发明专利]一种非动物源低分子量肝素及其制备方法与应用-CN202010042666.9有效
发明人： 刘纯慧;唐凤琰;王亚利;马亚卿;张桂姣 -专利权人：山东大学
申请日： 2020-01-15 - 公布日： 2022-08-30 - 主分类号： C12P19/26 文献下载
摘要：本发明涉及一种非动物源低分子量肝素及其制备方法与应用。本发明的制备方法包括一步化学法与多种酶催化法有序进行的步骤：提取胞外多糖K5CPS，将其化学法N‑脱乙酰化/N‑硫酸化修饰后，再经肝素酶Ⅲ在缓冲溶液中部分解聚；所得到的低分子量产物依次进行酶法C‑5差向异构化/2‑O‑硫酸化修饰、6‑O‑硫酸化修饰、3‑O‑硫酸化修饰，得到具有抗FXa和FIIa活性的产物。本发明提供了制备具有肝素典型结构特征和显著抗凝活性的低分子量产物的新方法，该方法的原料非动物来源、质量可控、污染风险低，采用的反应条件温和、高效，所得产物易分离，能够实现结构均一性好、抗凝活性强的非动物源低分子量肝素的规模化制备。
一种动物分子量肝素及其制备方法应用

[发明专利]一种高选择性Xa因子抑制剂肝素七糖及其制备方法与应用-CN202110794195.1在审
发明人： 刘纯慧;张桂姣;马亚卿 -专利权人：山东大学
申请日： 2021-07-14 - 公布日： 2021-11-19 - 主分类号： C07H19/02 文献下载
摘要：本发明提供一种高选择性Xa因子抑制剂肝素七糖及其制备方法与应用，本发明首先采用肝素酶III辅助的化学酶法高效合成具特征UV吸收且方便脱除的PNZ为氨基保护基的二糖受体，然后将其进行酶法延长糖链及合理组合的化学酶法N‑硫酸化、酶法C‑5差向异构化/2‑O‑硫酸化、酶法6‑O‑硫酸化与3‑O‑硫酸化修饰，最后以温和的化学法脱除PNZ基团，得到含AT结合序列的真正“天然”肝素七糖，本发明所述肝素七糖具有与磺达肝癸钠相当的、强效特异抗FXa活性，且合成步数明显少、总产率显著高，适合用于制备具显著成本优势的新型抗凝血药物，具有重大产业化和临床应用前景。
一种选择性 xa 因子抑制剂肝素及其制备方法应用

[发明专利]一种基于酶催化透明质酸定点修饰多肽的方法-CN201910681241.X有效
发明人： 刘纯慧;吴云飞;曹吉超 -专利权人：山东大学
申请日： 2019-07-26 - 公布日： 2021-02-26 - 主分类号： C12P21/00 文献下载
摘要：本发明提供了一种基于酶催化透明质酸定点修饰多肽的方法，属于生物医药技术领域，包括：将透明质酸衍生物、多肽和微生物转谷氨酰胺酶在缓冲液中混合后，将得到的混合液在25～40℃下水浴2h以上，实现透明质酸定点修饰多肽；所述透明质酸衍生物包括HA‑NH2或HA‑Q。本发明中的HA‑NH2和HA‑Q经微生物转谷氨酰胺酶催化，可实现对多肽的定点修饰，修饰得到的产物，与未修饰的多肽相比，半衰期显著延长、生物利用度显著提高、生物活性无明显变化。
一种基于催化透明定点修饰多肽方法

[发明专利]一种ES-2肽的季铵化壳寡糖修饰物及其制备方法与应用-CN201610144349.1在审
发明人：谭海宁;王娟;张丛丛;刘纯慧;于洋;孙凤 -专利权人：山东大学
申请日： 2016-03-14 - 公布日： 2016-06-15 - 主分类号： C07K14/78 文献下载
摘要：本发明公开了一种ES-2肽的季铵化壳寡糖修饰物，由ES-2肽分子上的羧基与季铵化壳寡糖分子的氨基通过酰胺键结合，结构式为：(ES-2)n-CO-NH-O-HTCC；式中，n＝1～10；ES-2的分子量为1223Da，等电点为10.42；O-HTCC的分子量为1000Da以上，自由氨基摩尔含量为不小于20％。本发明还公开了ES-2肽的季铵化壳寡糖修饰物的制备方法。本发明的ES-2肽的季铵化壳寡糖修饰物与ES-2相比，保留了ES-2分子抗新生血管生成活性和抗肿瘤活性，整合了O-HTCC的良好特性，使其具有稳定性高、半衰期长、细胞亲和性强、靶向性强等的特性；与TMC相比，O-HTCC修饰ES-2的效率更高，因此具有更好的使用效果和应用范围。
一种 es 季铵化壳寡糖修饰及其制备方法应用

[发明专利]一种6-O-季铵化壳聚糖-超氧化物歧化酶修饰物及其制备-CN201410610157.6在审
发明人： 刘纯慧;许玲华;王凤山;宋春霞;曹吉超 -专利权人：山东大学
申请日： 2014-11-03 - 公布日： 2015-02-18 - 主分类号： C12N9/96 文献下载
摘要：本发明涉及一种6-O-季铵化壳聚糖-超氧化物歧化酶修饰物及其制备，所述修饰物由SOD分子上的羧基与O-HTCC分子的氨基通过酰胺键结合；一分子O-HTCC分子与1～10分子SOD结合。本发明还涉及该6-O-季铵化壳聚糖-超氧化物歧化酶修饰物的制备方法。本发明所述的O-HTCC-SOD修饰物与天然SOD相比，保留了SOD分解超氧阴离子的活性，整合了O-HTCC的良好特性，使其具有稳定性高、半衰期长、免原性低的特性；与TMC相比，O-HTCC修饰SOD的效率更高，因此具有更好的使用效果和应用范围。
一种季铵化壳聚糖超氧化物歧化酶修饰及其制备

[发明专利]一种季铵化壳聚糖-超氧化歧化酶修饰物及其制备-CN201310538326.5无效
发明人： 刘纯慧;王凤山;宋春霞;曹吉超;李忠堂 -专利权人：山东大学
申请日： 2013-11-04 - 公布日： 2014-02-05 - 主分类号： C12N9/96 文献下载
摘要：本发明涉及一种季铵化壳聚糖-超氧化歧化酶修饰物及其制备，所述修饰物由SOD分子上的自由氨基与TMC分子的氨基通过二硫键结合；一分子SOD分子与1～20分子TMC结合。本发明还涉及该季铵化壳聚糖-超氧化歧化酶修饰物的制备方法。本发明所述的TMC-SOD修饰物与天然SOD相比，保留了SOD分解超氧阴离子的活性，整合了TMC的良好特性，使其具有稳定性高、半衰期长、免原性低的特性，具有更好的使用效果和应用范围。
一种季铵化壳聚糖氧化歧化酶修饰及其制备

[发明专利]一种海胆黄多糖荧光结合物及其制备方法和应用-CN201310016223.2无效
发明人： 刘纯慧;王凤山;李平利;曹吉超 -专利权人：山东大学
申请日： 2013-01-16 - 公布日： 2013-05-08 - 主分类号： C08B37/02 文献下载
摘要：本发明涉及一种海胆黄多糖荧光结合物及其制备方法。该结合物上的葡萄糖残基与荧光素比例为120∶1～12∶1。其制备方法是以二甲基亚砜为溶剂，在吡啶、二丁基锡二月桂酸的催化下，海胆黄多糖的羟基与异硫氰酸荧光素共价结合。本发明的结合物与天然海胆黄多糖相比，不仅理化性质、结构变化较小，保留了海胆黄多糖的生物活性，而且具有荧光特性，解决了海胆黄多糖难以检测分析的缺点，可用于该活性多糖的药代动力学、作用机制研究及质量标准制定。
一种海胆多糖荧光结合及其制备方法应用

[发明专利]聚乙二醇修饰的人血白蛋白及其制备方法-CN200910229546.3有效
发明人：王凤山;庞广礼;赵婷;谭海宁;仲立军;刘纯慧;马山;刘欣晏 -专利权人：山东泰邦生物制品有限公司;山东大学药学院
申请日： 2009-11-02 - 公布日： 2010-05-19 - 主分类号： C07K14/765 文献下载
摘要：本发明涉及生物医药技术领域，特别是聚乙二醇修饰的人血白蛋白及其制备方法。所述聚乙二醇修饰的人血白蛋白，由白蛋白分子上的34位半胱氨酸残基的巯基、N-末端氨基或自由氨基结合聚乙二醇构成。其中定点单修饰所采用的修饰剂分别是聚乙二醇-马来酰亚胺和聚乙二醇-丙醛，自由氨基随机修饰所采用的修饰剂聚乙二醇-琥珀酰亚胺活性酯或氰尿酰氯活化的单甲氧基聚乙二醇，结合聚乙二醇的白蛋白分子上的自由氨基的修饰率是3％-78％。本发明制得的聚乙二醇修饰的人血白蛋白与天然白蛋白相比，具有半衰期延长，血浆清除减慢等优良特性，有利于减少用药频率，缓解白蛋白来源紧张问题。
聚乙二醇修饰人血白蛋白及其制备方法

[发明专利]一种具有α－1,4－葡聚糖链的海胆黄多糖的用途-CN200710022928.X无效
发明人：奚涛;刘纯慧;杨奇珍;邢莹莹 -专利权人：中国药科大学
申请日： 2007-05-28 - 公布日： 2008-10-08 - 主分类号： C08B37/02 文献下载
摘要：本发明涉及一种海胆黄多糖结构鉴定以及用途。利用化学分析和波谱技术对其结构进行鉴定，发现本发明中的海胆黄多糖的重复单元的结构中含1→4和1→6两种糖苷键，主链由1→4糖苷键组成，侧链由1→6糖苷键组成，糖残基为α构型，即其为首次从海胆中分离到的一种结构新颖的葡聚糖。同时，本发明中的海胆黄多糖可协同ConA或LPS刺激脾淋巴细胞的增殖，也可通过不同的方式激活巨噬细胞，因此表明本发明中的海胆黄多糖具有免疫增强剂的作用。
一种具有聚糖海胆多糖用途

[发明专利]一种乌贼墨多糖硫酸化衍生物及其制备方法-CN200710016603.0无效
发明人：王凤山;李玉华;刘纯慧;曹吉超;刘玉红 -专利权人：山东大学
申请日： 2007-06-26 - 公布日： 2007-11-28 - 主分类号： C08B37/00 文献下载
摘要：本发明公开了一种乌贼墨多糖硫酸化衍生物，所述乌贼墨多糖硫酸化衍生物由乌贼墨多糖糖链上的自由羟基连接硫酸基团构成；其中：所述乌贼墨多糖硫酸化衍生物中硫酸基的含量以重量百分比计为7％～36％；所述乌贼墨多糖硫酸化衍生物的取代度Ds为0.14～0.96；所述乌贼墨多糖硫酸化衍生物的分子量范围是3000D～45000D。本发明还公开了乌贼墨多糖硫酸化衍生物的制备方法，具有步骤简便、成本低廉、产率高且产品纯的特点；本发明制得的乌贼墨多糖硫酸化衍生物经实验验证，具有一定的抗肿瘤活性和抑制新生血管生成的活性。
一种乌贼多糖硫酸衍生物及其制备方法

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