[发明专利]具有双C－20侧链的维生素D3类似物

说明书

本发明涉及维生素D₃类似物，中间体和制备它们的方法，含有所述类似物的药物组合物，和这些类似物在治疗骨质疏松症，原发和继发性甲状旁腺功能亢进，自动免疫疾病以及治疗和预防肿瘤形成疾病中的应用。

骨质疏松症是骨代谢疾病的最常见的形式，并且被认为是症状性的，是骨质损失的骨折阶段(骨质减少)。虽然骨质疏松症也可以由于一些潜在疾病引起而是继发性的，但90％的情况是自发的。绝经后的妇女有自发产生骨质疏松症的危险(绝经骨质疏松症或I型骨质疏松症)；其它自发发生骨质疏松症的高危群体是各种性别的老年人(老年或II型骨质疏松症)。骨质疏松症还与皮质类固醇的使用、固定或长期的卧床休息、酗酒、糖尿病、性激素毒性(gonadotoxic)化学疗法、高催乳素血症、神经型厌食症、原发或继发的闭经、器官移植免疫抑制和卵巢切除术有关。绝经期骨质疏松症的特征是脊柱骨折，而股骨颈骨折是老年性骨质疏松症的主要特征。

在骨质疏松症中骨质损失的机理被认为是涉及到骨骼本身再生过程中的不平衡。此过程被称为骨质重建，发生在一系列分离的活性囊中。这些囊出现在骨骼基质中，对给定的骨骼表面而言是骨吸收的位置。破骨细胞(骨质溶解或再吸收的细胞)会造成部分正常密度骨质的再吸收。在再吸收过程之后会出现成骨细胞(骨质形成细胞)，然后把破骨细胞留下的空洞由新的骨质再充满。

在健康的成人体内，破骨细胞和成骨细胞都发挥功能，因此骨质的形成和再吸收之间是平衡的。但是，在骨质疏松症者体内的骨质重建过程出现了不平衡，使骨质的替代速度减慢，因此造成了骨损失。虽然在某种意义上，大多数个体中这种不平衡随年龄增大而出现，但是，出现在较年轻的人群中的绝经期骨质疏松症，卵巢切除术后的骨质疏松症，或是医原型的病症如由于皮质类固醇治疗或器官移植后的免疫抑制所引起的骨质疏松症就更为严重。

建议用来增加人体骨质的各种方法可用于治疗骨质疏松症，包括施用雄激素、氟盐、甲状旁腺激素和修饰的甲状旁腺激素。另外，还建议施用双膦酸盐、降钙素、钙、1，25-二羟基维生素D₃和它的某些类似物、和/或雌激素，它们可单独或结合施用，用来维持正常的骨质。

维生素D₃是钙代谢中的关键因素，能够促进肠对钙和磷的吸收，使血浆保持适当的钙和磷的水平，刺激钙在骨骼中的流出流进。维生素D₃在体内被羟基化，生成1α，25-二羟基代谢物，是活性物质。用1，25-二羟基维生素D₃进行的动物试验表明它具有骨骼合成代谢活性。Aerssens等人在Calcif Tissue Int.，55：443-450(1994)中报道了在进行或没有进行皮质类固醇治疗时，1α-羟基维生素D₃在生长期大鼠中对骨骼强度和组成的影响。但是由于治疗比不够好(高钙尿和高钙血，以及肾毒)，人体使用受到抗再吸收的限制。

Dechant和Goa在“骨化三醇，在治疗绝经期骨质疏松症和可能用于皮质类固醇诱导的骨质疏松症方面的综述”(骨化三醇.A reviewof its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis andits potential in corticosteroid-induced osteoporosis)，DrugsAging[NEW ZEALAND，5(4)：300-17(1994)]报道了1，25-二羟基维生素D₃(骨化三醇)在治疗绝经期骨质疏松症(和用于皮质类固醇诱导的骨质疏松症)时的效力，该文是以622例患有绝经期骨质疏松症的妇女的临床试验为基础的。患有轻度至中等程度疾病(但不是有严重疾病的患者)的患者在用骨化三醇(0.25微克，一天二次)治疗三年后与施用1000mg/天钙的患者相比，出现新的椎骨骨折的比例显著下降，下降达到3倍。用强的松或强的松龙长期治疗的患者，用骨化三醇0.5-1.0μg/天加上1000mg钙/天，并且加或不加鼻内给药400IU降钙素/天可以预防类固醇诱导的骨质损失。总的来说，骨化三醇具有很好的耐受性。在推荐施用的剂量下，高钙血的情况很少出现，并且较轻，通常与钙吸收的减少和/或骨化三醇的剂量相吻合。但是，需要进行骨化三醇治疗的狭窄范围要求对它的使用应当适当控制，应该定期测量血浆中的钙和肌酸酐的水平。此研究清楚地说明骨化三醇治疗的关键性限制是治疗和毒性剂量极为接近。