[发明专利]磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲是涉及尤其能抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物，这些抑制剂的组合物，合成这些化合物的中间体，制备这些化合物的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理症状的方法。

发明背景

结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生物系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织组分包括，如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是许多结构，如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。

在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是受控的并处于平衡状态。任何原因失去这种平衡都导致许多疾病状态。对导致失去平衡的酶的抑制为这些组织分解提供了控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。

结缔组织或结缔组织组分的降解是通过由残留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用实现的。该功能涉及的主要酶的类别是锌金属蛋白酶(金属蛋白酶即MMPs)。

可将金属蛋白酶分为具有几种不同常用名称的成员组成的几类。实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)；胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)；胶原酶III(MMP-13)；溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表术语基质金属蛋白酶的缩写或简称，与其相连的数字提供在特定MMP成员之间的区别。

金属蛋白酶引起的结缔组织非控制性的分解是许多病理症状的特征。实例包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵入或血管发生；牙周病；蛋白尿；Alzheimer氏病；冠脉血栓形成和骨疾病。它也能产生缺损损伤修复过程。它能产生导致弱修复、粘连和疤痕的非正常的愈合伤口。这后者的缺陷如手术后粘连可导致破相和/或永久性残疾。

基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成有关，对TNF以及相关化合物产生或作用的抑制是重要的临床疾病的治疗机理。例如，TNF-α是目前认为最初以有关28kD细胞分子产生的细胞因子。它在体外和体内以活性的、能介导大量有害作用的17kD形式被释放出。例如TNF可引起以下疾病和/或对这些疾病产生影响：炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部影响如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、辐射损伤和急性期反应，如那些遭受感染和脓毒症以及休克如败血性休克和血流动力性休克的反应。活性TNF的慢性释放可引起恶病质和厌食。TNF是致死因素。

TNF-α转化酶是涉及形成活性TNF-α的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶可抑制活性TNF-α的生成。在WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开了能抑制两种MMPs活性的化合物。还需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已发现能抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物能够抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature376，558-561(1994))。

MMPs还与哺乳动物的其它生化过程有关。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能性移植、APP(β-淀粉状前体蛋白)断裂成淀粉状蛋白斑以及α₁-蛋白酶抑制剂(α₁-PT)的灭活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育力并能治疗或预防Alzheimers病。另外，增加和保持内源性的或所服用的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化试剂如α₁-PI的水平能支持治疗和预防疾病，如肺气肿、肺病、炎症疾病和老年病如皮肤或器官伸展和复原的丧失。