[发明专利]降低血脂水平的药物

说明书

本发明涉及某些苯并噻唑甲基取代的2，3-二氮杂萘乙酸及其衍生物在降低哺乳动物尤其是人类血脂水平方面的应用，更具体地讲涉及含有这类化合物的降血脂药物。

已经知道：化合物Zopolrestat，即：3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基田基)2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，及与之有关的许多化合物具有醛糖还原酶抑制剂的作用，例如，见授予Larson等人的美国专利4,939,140。Zo polrestat具有下式结构：而且它作为醛糖还原酶抑制剂用于由糖尿病引起的某些慢性并发症的治疗中。

在美国专利4,492,706号中，Kallai-Sanfacon指出某些醛糖还原酶抑制剂，如N-[(6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基)硫羰基]-N-甲基甘氨酸(也称tolrestat)在哺乳动物中具有脂肪生成抑制剂的功能。

欧洲专利0310931 A2公开了用作家禽的脂肪生成抑制剂的一系列化合物(包括tolrestat)，其结构如下：

其中，R为1至6个碳的烷基；R′为H或饱和的烃基；R″为H、OH或C₁-C₆的烷基；R为H或((CF₂)_nCF₃；X为硫或氧；n为零或至少是1的整数。该专利申请还公开了含有上式结构的脂生成抑制剂的家禽饲料。

本发明提供了一种降低哺育动物(包括人类)血脂水平的药物，它含有有效量的式I化合物或其可药用的盐及任选的可药用的载体或稀释剂。式I为：其中，R¹是羟基或一种基团，该基团在体内能被除去产生R¹是羟基的式I化合物；和

X和Y可相同或不同，它们选自氢、三氟甲基、氟和氯。

本文中所用术语“降血脂”意指降低血中的甘油三酸酯。式I化合物用作哺乳动物，尤其是人类的降血脂剂，它们尤其对甘油三酸酯的血浓度有明显的降低作用。根据这些降脂性质，本发明化合物可作为药物用于治疗和预防因血中高浓度的甘油三酸酯而致的各种疾病。这些疾病主要是心血管疾病，特别是包括血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞及心纹痛等。

用于本发明的化合物非常适合糖尿病的治疗。因为它们均为醛糖还原酶抑制剂。因此本发明尤其有利于糖尿病患者的降血脂治疗。本发明也适用于非糖尿病情况下能从降血脂治疗中受益的非糖尿病病人，如上述的各种疾病。

用于本发明药物中的具体化合物包括(括号中是与式I有关的基团)：

A).3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝-OH；X＝CF₃；Y＝H]

B).3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝OH；X＝F；Y＝H]；

C).3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R¹＝OH；X＝Y＝F]；

D).3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′＝OH；X＝Cl；Y＝H]；和

E).3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R′-OH；X＝Y＝Cl]；

上述化合物(A)，即Zopolrestat是特别优选的。

在体内能被除去给出R′为OH的式I化合物的基团包括：成酯基团，如苄氧基、二(C₁-C₄)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-苯并呋喃酮氧基、乙氧羰氧基乙氧基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代环戊烯-4-基甲氧基、由吗啉代任意取代的(C₁-C₄)烷氧基；和形成酰胺的基团，如二(C₁-C₄)烷基氨基。

式I化合物可以按前述的美国专利4,939,140和4,868,301中所述方法制备，它们作为参考文献并入本文。在此，对该方法仅作简要的描述。用于本发明中的化合物可由以下方法制备：