[发明专利]一种靶向GDF15的全人源抗体及其应用

说明书

本发明提供一种靶向GDF15的全人源抗体及其应用，所述靶向GDF15的全人源抗体包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括SEQ ID NO.1所示的HCDR1，SEQ ID NO.2所示的HCDR2，SEQ ID NO.3所示的HCDR3，所述轻链可变区包括SEQ ID NO.4所示的LCDR1，LCDR2，SEQ ID NO.5所示的LCDR3，所述LCDR2的氨基酸序列为INN。所述靶向GDF15的全人源抗体以高亲和力特异性结合GDF15，且能够阻断GDF15与其受体GPRAL的结合，与异源抗体相比，具有更低的免疫原性，在抗体药物的开发上有很好的应用潜力。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种靶向GDF15的全人源抗体及其应用，尤其涉及与人GDF15抗原蛋白特异性结合的全人源抗体。

背景技术

生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）是一种内分泌激素，是转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）超家族成员，其受体是胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）家族受体α样（GDNF-family receptor α-like，GFRAL）蛋白，GDF15通过与GFRAL-转染重排（rearranged during transfection，RET）异源二聚体受体结合而发挥作用。GFRAL受体复合物仅在后脑中表达，GDF15与之结合激活该受体后可导致食物摄入减少和体重减轻，因此GDF15被称为“厌食激素”，GFRAL基因敲除后，重组GDF15将不再发挥厌食和代谢获益作用。此外，高脂饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗在GFRAL基因敲除小鼠中更加严重，提示该受体在代谢中具有稳态作用。

美国Amgen公司研发的GDF15类似物融合蛋白AMG-171，临床前研究表明，给予GDF15 Fc融合蛋白（AMG-171）治疗后，小鼠、大鼠和肥胖食蟹猴的食物摄入减少并伴体重减轻，胃排空延迟，食物偏爱发生改变，改善了其代谢状况。美国强生公司研发的GFRAL激动剂JNJ-9090，其作用机制旨在通过促进产热、脂解作用以及氧化代谢发挥抗肥胖作用。丹麦诺和诺德公司开发的NN-9215 （LA-GDF15）为长效GDF15类似物。上述三家公司所选适应症均为肥胖症，期望通过抑制食欲达到减重目的，目前正在进行I期临床试验，处于招募受试者的阶段。

GDF15可引起厌食的作用为抗肥胖和厌食综合征的治疗开启了新方向，尤其是癌症患者的厌食以及由此导致的恶液质。内源性GDF15升高与能量平衡紊乱、癌症进展、化疗诱发的厌食症和晨吐有关，GDF15通过引起恶心和/或通过催吐神经回路，以及厌恶性的内脏不适状态诱发厌食症和体重减轻。美国辉瑞公司开发了GDF15抗体，发现其可减轻铂类化学疗法引起的呕吐、厌食以及小鼠和非人灵长类动物的体重减轻，提示GDF15抗体可阻断铂类药物化疗的不良反应，减轻癌症恶液质，将为癌症患者解除痛苦，提高生活质量和生存希望；美国NGM公司的研究证实，GDF15抗体3P10介导的GDF15-GFRAL活性抑制可逆转荷瘤小鼠的癌症恶液质。GDF15-GFRAL的拮抗作用可能会成为厌食-恶病质综合征的一种有效的治疗策略，GDF15/GFRAL/RET途径正逐渐成为药物研发中较为活跃的领域。美国辉瑞公司开发的PF-06946860以及美国AVEO公司研发的AV-380均为GDF15单克隆抗体，主要针对厌食症开展临床研究，旨在通过药物干预达到改善肿瘤患者化疗过程中的厌食反应，最终改善恶液质状态。