[发明专利]病毒和微生物污染减少的酶组合物

说明书

本发明涉及一种自经电子束辐照的动物组织比如猪胰腺获得的酶制剂。本发明还涉及用于制备这种酶制剂的方法、包含这种酶制剂的药用组合物及使用这种药用组合物和酶制剂的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求2016年3月28日递交的美国临时申请第62/314048号、2017年1月31日递交的美国临时申请第62/452746号和2017年2月3日递交的美国临时申请第62/454184号的优先权，所述申请的整个内容通过参照结合于此。

技术领域

本发明涉及源自动物组织的酶制剂、包含这种酶制剂的药用组合物及用于降低这种制剂和组合物中的病毒和微生物污染风险的方法。示例性的酶组合物包括适合于治疗用途，比如用于在哺乳动物和人中治疗和/或预防消化不良，并且特别是基于慢性胰腺外分泌功能不全的消化不良的胰腺提取物。

背景

源自动物组织的产物可能呈现病毒和/或微生物污染。某些生物污染物比如细菌或原生动物可在制备过程期间灭活。然而，其他生物污染物比如无包膜病毒对已建立的污染物减少或灭活方法具有抗性。特别的挑战是从源自动物组织的酶组合物灭活或去除病毒而在该过程中不破坏或改变酶的活性。

已建立的病毒灭活方法包括例如巴氏灭菌法、干热、蒸汽热、溶剂/去污剂处理和低pH。用于病毒灭活的方法的选择取决于产物的性质和污染、使用的纯化方法(如果有的话)和病毒污染物的性质。例如，溶剂或去污剂处理可破坏包膜病毒的脂质膜，并因此已用于灭活包膜病毒。然而，许多无包膜病毒通常不会被溶剂或去污剂处理灭活。

热，特别是干热，为用于病毒灭活的另一种已建立的方法。尽管干热处理甚至可灭活高度抗性的病毒比如无包膜病毒，但是处理需要延长的时间段(数小时)和监测含水量。此外，热处理可能损害产物的期望的生物活性，特别是当产物为酶组合物时。

胰酶产物已被长期用于治疗胰腺外分泌功能不全，一种与囊性纤维化(CF)、慢性胰腺炎、胰腺或胆总管梗阻(比如由肿瘤性疾病引起)、外科手术比如胰腺切除术或胃肠道旁路手术以及其他疾病和障碍相关的病症。胰腺将消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)分泌至近端十二指肠腔中，这些消化酶在此处促进常量营养素的水解。淀粉酶和蛋白酶由非胰腺的器官分泌，并且这些酶有助于碳水化合物和蛋白质的消化。然而，来自非胰腺来源的脂肪酶相对较少参与脂质消化。因此，未经治疗的胰腺外分泌功能不全患者一般地难以消化脂肪，并且可能会患有消化不良或营养不良或两者兼有的症状，伴有缺乏必需脂肪酸和脂溶性维生素、体重减轻、痉挛、肠胃气胀、胃气胀和油腻、恶臭味、稀粪(脂肪泻)。对于CF患者，治疗不当可能具有严重后果，因为营养状况良好与肺功能良好直接相关。

胰酶疗法治疗和/或避免吸收不良，并且促进胰腺外分泌功能不全患者的生长和发育。在CF患者中，粘液阻塞胰腺中的胰管，就像其在肺中一样。胰腺消化酶不会分泌至肠内，并且从而淀粉、脂肪和蛋白质的消化受损。缺乏消化尤其导致脂肪泻、腹痛和体重减轻。

哺乳动物和人的消化不良通常基于消化酶缺乏，特别是基于内源性脂肪酶缺乏，以及蛋白酶和/或淀粉酶缺乏。如果胰腺功能不全为病理性的，那么这可能是先天性或获得性的。获得性慢性胰腺功能不全可例如归因于酒精中毒。先天性胰腺功能不全可例如归因于先天性疾病囊性纤维化。消化酶缺乏的后果可能是营养低下和营养不良的严重症状，这可能伴随对继发性疾病的易感性增加。

用外源性消化酶或消化酶混合物(即胰酶疗法)替代已被证明是内源性消化酶缺乏的有效治疗。最常见的是，含有猪胰酶制剂的药用制剂用于胰酶疗法(也称为“酶替代疗法”)。对于这种药用制剂，临床试验中评价的活性成分为脂肪酶，并且市售产品的剂量以脂肪酶单位给出。然而，得自猪胰腺的这种消化酶混合物包含脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶，并且由于酶和其中含有的伴随物质与人胰液内容物的极大相似性而可有效地用于人胰酶疗法。胰酶通常以固体制剂的形式口服给予。