[发明专利]一种负载NO的多西紫杉醇纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种负载一氧化氮(NO)的多西紫杉醇纳米药物及其制备方法和应用，所述纳米药物是由NO供体多西紫杉醇偶联物自组装而成，所述NO供体多西紫杉醇偶联物为NO供体通过化学键与多西紫杉醇连接所形成的偶联物。本发明公开的负载NO的多西紫杉醇纳米药物稳定性好，能控制释放NO，增强多西紫杉醇的细胞毒性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种负载NO的多西紫杉醇纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是危害人类健康的主要疾病之一，且难以治愈。目前，癌症的主要治疗方法包括手术、化疗、免疫治疗和放疗，其中，化疗是主要的治疗方法，也是必不可少的辅助治疗方法。多西紫杉醇是当前最具代表性的抗癌化疗药物。然而，多西紫杉醇是水溶性差，临床使用时需要助溶剂配合，降低了治疗效果，同时还会引起副作用。此外，多西紫杉醇还缺乏靶向性，用药时除了杀死肿瘤细胞外还会杀死正常细胞，更重要的是，长期使用会导致多药耐药性。

目前，两亲性小分子前药自组装构建纳米给药系统是一种非常有吸引力的方法，其为无载体递药系统，可以大幅度增加药物载药量，提高药物的溶解度，增强药物的靶向性。因此，用多西紫杉醇作为疏水片段设计两亲性小分子前药并自组装成纳米给药系统能有效解决多西紫杉醇的缺点。

一氧化氮(NO)作为体内重要的效应分子，参与多种病理生理过程，且具有抗肿瘤、抗菌、抗血小板、抗炎等多种药理作用。在肿瘤研究领域，NO更是展现出多面性。高浓度的NO可通过损伤DNA或抑制DNA修复直接杀死肿瘤细胞。低浓度NO可促进肿瘤血管生成，抑制P糖蛋白，提高肿瘤对化疗药物的敏感性。因此，构建无载体负载NO的多西紫杉醇纳米药物具有重要意义。

发明内容

发明目的：本发明基于目前存在的客观难题，提供一种负载NO的多西紫杉醇纳米药物及其制备方法和应用，以此解决了多西紫杉醇水溶性差、靶向性不足，易产生耐药性等不足，提高肿瘤治疗效果。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种负载NO的多西紫杉醇纳米药物，所述纳米药物是由NO供体多西紫杉醇偶联物自组装而成，所述NO供体多西紫杉醇偶联物为NO供体通过化学键与多西紫杉醇连接所形成的偶联物。

优选的，所述NO供体多西紫杉醇偶联物的分子结构式如下：

优选的，所述NO供体选自但不局限于硝酸酯类、硝普盐类、S-亚硝基硫醇类、呋咱氮氧化物类或偶氮鎓二醇盐类。

优选的，所述化学键选自但不局限于酰胺键、酯键或缩醛键。

优选的，所述NO供体多西紫杉醇偶联物中，一个多西紫杉醇分子上连接NO供体的数量为1-4个。

所述负载NO的多西紫杉醇纳米药物的制备方法，包括以下步骤：将所述NO供体多西紫杉醇偶联物溶于乙醇中，然后与稳定剂混合，再在超声条件下将去离子水缓慢滴加到混合溶液中，透析除去有机溶剂，最后得到所述纳米药物的溶液。

优选的，所述稳定剂选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯乙醇，其与NO供体多西紫杉醇偶联的质量比为1:(180-220)。

优选的，所述NO供体多西紫杉醇偶联物的制备方法包括以下步骤：

(1)取单硝酸异山梨酯和丁二酸酐，混合溶解，再缓慢加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌反应，得到中间体。

(2)室温下，取多西紫杉醇和中间体混合，加入干燥N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下缓慢加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺EDCI和DMAP，室温搅拌反应，萃取，干燥，分离，即得所述NO供体多西紫杉醇偶联物。