[发明专利]Pgk1作为靶点在制备或筛选治疗胃肠道疾病药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种Pgk1作为靶点在制备或筛选治疗胃肠道疾病药物中的应用。本发明首先构建了表达Pgk1的重组益生菌，所述重组益生菌能够有效抑制细胞死亡、增强改善黏膜完整度、促进组织形态改善，对消化性溃疡和炎症性肠病的疗效显著，且效果高于临床药物；其次，本发明发现，激活Pgk1的药物能够有效的抑制细胞死亡、增强改善黏膜完整度、促进组织形态改善，对消化性溃疡和炎症性肠病的疗效显著；最后发现，喹唑啉衍生物能够激活Pgk1，有效的改善黏膜完整度、促进组织形态改善、恢复动物体重，对消化性溃疡病和炎症性肠病疗效显著，比现有临床药物活性高20‑80倍，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种Pgk1作为靶点在制备或筛选治疗胃肠道疾病药物中的应用。

技术背景

胃肠道疾病是人类最常见的疾病之一，涵盖食管、胃、小肠、结肠和直肠等，常见的主要症状包括节律性、周期性上腹痛，腹泻，饥饿性腹痛，反酸，发烧，黑便血便，消化道出血和肠梗阻等。其中最常见的包括吞咽障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、复合型溃疡、胃轻瘫、胃排空延迟、肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。溃疡的形成有多种因素，例如胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。目前认为胃溃疡的形成因素较多着重于胃粘膜屏障的削弱和胃泌素分泌的增加，而十二直肠溃疡的形成因素则较多着重于壁细胞总体积的增大。此外，过度饮酒、进食无规律、长期精神紧张和长期服用非甾体抗炎药(如阿司匹林)、糖皮质激素、氯吡格雷等药物等外源性因素均与胃溃疡和十二指肠溃疡等的形成有关。炎症性肠病可由细菌、真菌、病毒、寄生虫、原虫等生物引起，亦可由变态反应及理化因子引起。根据病因不同，可分为特异性炎性病变和非特异性炎性病变，前者指感染性结肠炎、缺血性结肠炎和伪膜性结肠炎等，后者主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)与结肠克罗恩病(Crohn’s Disease，CD)；临床表现主要有体重减少、里急后重、腹泻、腹痛、甚至血便。其中，溃疡性结肠炎病变局限于大肠粘膜及粘膜下层，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延。而目前主要治疗胃肠道疾病的西药类型有促胃肠动力药、解痉药、止吐药、消化性溃疡药物、胃黏膜保护剂、助消化药、微生态制剂等。其中治疗消化性溃疡的药物主要包括质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂、铋制剂和前列腺素类等，虽能改善缓解症状，但很难彻底治愈，易反复发作。结肠炎的发病机制尚未完全阐明，临床治疗常用的药物包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，短期使用可控制结肠炎的症状，但治愈率极低，长时间使用可诱发多种不良反应，且停药可复发等问题，严重者可引起癌变。因此，开发出一种治疗胃肠道疾病的新药物是目前亟需解决的技术问题。

磷酸甘油酸激酶1(Phosphoglycerate kinase 1，Pgk1)是糖酵解途径中的关键代谢酶，能够催化1，3-二磷酸甘油酸(1，3-BPG)转化为3-磷酸甘油酸(3-PG)，并产生糖酵解途径中的第一个ATP，因而在细胞能量代谢中发挥着重要功能。Pgk1在多种癌细胞中有高水平的表达，最近的研究表明，Pgk1与肿瘤的发生和发展密切相关；Pgk1在多个位点上发生磷酸化和乙酰化，在特定条件下会发生线粒体和细胞核的易位，进而抑制三羧酸(TCA)循环代谢，直接或间接地增强糖酵解活性，同时增强癌细胞的Warburg效应，促进癌细胞的增殖和生长。但是，目前并没有任何文献公开能够将上述Pgk1基因所转录的蛋白应用于治疗胃肠道疾病。

并且，喹唑啉衍生物主要用于治疗心脑血管疾病，脑血管疾病包括脑血栓、脑缺血、脑梗塞等，心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心肌损伤、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。被用于治疗和/或预防败血症及其并发症，以及用于激活新靶标；也被用于制备治疗和/或预防高血糖、脑血栓及其并发症。但是，目前并没有任何文献公开将所述的喹唑啉衍生物用于治疗胃肠道疾病。