[发明专利]一种治疗复发胶质瘤的联合用药物组合物

说明书

本发明涉及一种治疗复发胶质瘤的联合用药物组合物，所述治疗复发胶质瘤的联合用药物组合物包括替莫唑胺、甲磺酸阿帕替尼；本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将替莫唑胺和甲磺酸阿帕替尼结合起来，具有比单独的使用任意一种药物具有更好的治疗效果，为复发胶质瘤的治疗提供了新的策略和思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种治疗复发胶质瘤的联合用药物组合物，尤其涉及一种替莫唑胺在进行复发胶质瘤治疗时的新的用药方式。

背景技术

胶质瘤是颅内常见的恶性肿瘤，大约占颅内肿瘤的80%，在我国发病率为 (5 ~8)/10万。脑胶质瘤恶性程度高，5年病死率在全身各系统肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌；2016年WHO根据病理学上的细胞恶性程度，可以将胶质瘤分为I、II、III、IV 四个级别，通常把I/II 级胶质瘤视为低级别胶质瘤，III/IV级胶质瘤多视为高级别胶质瘤。对于低级别胶质瘤患者，早期发现时给予积极治疗预后较好，而高级别胶质瘤患者，发病时常处于疾病发展后期，已有明显的占位进而影响患者的生理功能，即使给予治疗预后也不佳，部分患者的生存期＜2年，5年生存率不足5%，复发的胶质瘤患者预后较初次发病者更差，其中的原因常与化疗药物耐药有关。

目前已有多个分子标志物被证实与胶质瘤的预后及放化疗的敏感性相关，目前已经发现 IDH-1、HMGB1、MGMT、TERT、ATRX、VEGF 等和胶质瘤的发生发展有密切关系，在胶质瘤的演变过程中有重要作用；从既往文献上看，胶质瘤TMZ的耐药性主要与IDH-1突变和MGMT甲基化水平有关，异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)编码的蛋白质，将异柠檬酸催化氧化脱羧的为α-酮戊二酸，在三羧酸循环中起重要作用，异柠檬酸脱氢酶 (IDH)突变是胶质瘤中的常见突变，IDH1突变被认为是胶质瘤发生和发展的早期事件，许多研究表明IDH1突变的存在或缺失有助于脑胶质瘤的预后，IDH1突变可影响胶质瘤术后放化疗的敏感性，与IDH1野生型患者相比，IDH1突变患者手术后进行放疗和化疗可明显延长无进展生存期(P0.001)，在同一级别脑胶质瘤中伴有IDH1突变患者的存活时间明显长于野生型 IDH1患者，IDH1基因突变能够引起高甲基化的发生。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 (O6- alkylguanine DNA alkyltransferase,MGMT)基因由5个外显子组成，位于染色体10q26上，正常情况下其主要功能是表达DNA修复蛋白，该蛋白在体内的作用是去除鸟嘌呤上的烷基加和物，保护细胞免受损伤；同时对替莫唑胺造成的损伤也具有修复作用，在某些条件下，或者说在IDH1突变后诱导CpG岛甲基化，造成MGMT 表达的沉默，进而造成 DNA 修复蛋白的生成障碍；同时可使替莫唑胺等化疗药物对胶质瘤的敏感性增高，造成对肿瘤的杀伤作用增强。有临床数据显示，患有IDH1突变/MGMT甲基化的患者存活时间较长，而没有IDH1突变/没有MGMT甲基化（即双阴性）的患者存活时间较短。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种口服烷化剂，能穿过血脑屏障直达病灶，是临床上化疗脑胶质瘤的一线常用药物之一，TMZ通过攻击肿瘤细胞的DNA，致使DNA烷基化受损，DNA烷基化受损以后会产生交联，从而诱导癌细胞死亡，有研究表明，用TMZ治疗人脑胶质瘤的有效率约为45％，其中，脑胶质瘤对TMZ产生耐药性是导致化疗失败的最主要原因，有文献研究发现，脑胶质瘤产生TMZ耐药性不是由单一因素影响导致的，主要还包括DNA损伤修复，肿瘤细胞中促癌与抑癌基因的表达，化疗药物刺激后机体的应急反应以及药物对组织的渗透性等方面。

阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由于复发型恶性胶质瘤由丰富和异常的血管组成，阿帕替尼治疗难治性复发型恶性胶质瘤，具有明显的治疗效果，但阿帕替尼在改善胶质母细胞瘤患者预后方面的具体机制研究目前尚未明确。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗复发胶质瘤的联合用药物组合物，尤其涉及一种替莫唑胺在进行复发胶质瘤治疗时的新的用药方式，该药物组合物具有比单独使用替莫唑胺更好的使用效果，为复发胶质瘤的治疗提供新的策略及思路。