[发明专利]罗伊氏乳酸杆菌在制备多囊卵巢综合征治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医学领域，具体是罗伊氏乳酸杆菌在制备多囊卵巢综合征治疗药物中的应用，所述的多囊卵巢综合征为机体生物钟紊乱诱导的多囊卵巢综合征。本发明通过体内动物实验、多组学测序联合分析，明确关键肠道菌群、粪便代谢物和血清代谢物的互作网络在机体生物钟紊乱诱导的多囊卵巢综合征，以及罗伊氏乳杆菌对机体生物钟紊乱诱导的多囊卵巢综合征治疗作用中的重要角色。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体地说，是一种益生菌——罗伊氏乳酸杆菌在改善机体生物钟紊乱和多囊卵巢综合征治疗中的应用。

背景技术

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌代谢性疾病，发病率约为7％-10％，是以稀发排卵或无排卵、多囊卵巢、伴发高雄激素或胰岛素抵抗等为特征的内分泌紊乱症候群，同时常伴有肥胖、不孕等表现，且冠心病、子宫内膜癌等远期并发症增加。

PCOS是妇科内分泌较为复杂的疾病之一，其发病机制至今尚不明确，一直是研究的重点且具有重要的临床意义。近年来大规模的全基因组关联研究 (Genome-WideAssociation Studies，GWAS)研究发现了多个在PCOS发生发展中可能发挥重要作用的遗传基因。但是并非所有携带遗传致病基因突变的患者都会出现PCOS的症状，因此外界环境在PCOS的发病中也发挥着重要作用。正常生物钟节律的存在与机体内环境稳态息息相关，使机体能够更好地应对环境变化。既往研究表明，生物钟紊乱和机体糖脂代谢异常密切相关，因此生物钟紊乱很可能参与PCOS的发生发展。而探索改善生物钟紊乱的方法，也有助于PCOS的临床诊断和治疗。

迄今为止，尚无公认的治疗PCOS的最佳方案，针对排卵障碍甚至不孕的 PCOS患者，比较公认的药物治疗是使用氯米芬和促性腺激素治疗助孕。而针对患者代谢异常及由此引起的并发症，2018年PCOS中国诊疗指南提出，生活方式的干预，包括饮食管理和适当运动，是缓解PCOS的首选方案。此外，临床上也会根据患者情况，给予口服避孕药达英35降低雄激素水平，二甲双胍缓解糖代谢紊乱等治疗。

近年来，越来越多的研究提示肠道菌群可能与PCOS的胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。PCOS患者的肠道菌群与对照女性相比明显发生改变。来曲唑诱导的类PCOS小鼠以及脱氢表雄酮诱导的类PCOS小鼠均出现肠道菌群紊乱、雄激素水平升高、糖脂代谢异常、动情周期异常和卵巢多囊样改变等。而用乳杆菌和健康小鼠的粪微生物移植治疗后，可以减少小鼠体内雄激素合成，缓解糖脂代谢紊乱，改善动情周期异常和卵巢形态。因此，益生菌如乳杆菌可能对PCOS有治疗作用。目前细菌的16s rDNA测序技术和宏基因组测序技术在肠道微生态学研究中取得了突破性发展，通过分析PCOS相关的关键菌群结构，可能有助于了解其分子病理机制，为临床诊断及治疗提供新的角度和理论依据。

在PCOS的治疗方面，首先在生活方式干预过程中，患者需要具有一定的自律性，才能严格控制饮食和加强运动，达到改善机体代谢的目标。虽然口服避孕药能降低PCOS患者雄激素水平，但在一定程度上也会导致雌激素水平迅速升高，长时间服用避孕药会对身体带来副作用。二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮等降糖类的服用也可能引起患者胃肠道反应等副作用。肠道菌群治疗给 PCOS治疗提供了新的思路，但是冗余的单一菌种补充可能会引起机体出现菌群失调的现象，反而影响了全身代谢，目前也并没有研究提示一组肠菌菌群在PCOS治疗中的联合应用。作为PCOS不孕患者的手术治疗，腹腔镜下的电灼术、多点穿刺术或激光打孔术等，都会一定程度地对卵巢造成不可逆的损伤，因此现在临床工作中也很少推荐。此外，PCOS患者通过体外受精(In-vitro fertilization,IVF)助孕的促排过程中，由于大量的卵泡募集和高密度的促性腺激素受体，PCOS患者对促排药物反应更敏感，多数小卵泡在促排卵药物的刺激下均可发育成熟，非常容易发生卵巢过度刺激综合征，严重者可见腹水、胸水及心包积液，血栓栓塞及多器官功能衰竭，甚至导致死亡。因此开发新的方法，发现创伤小、灵敏度高、特异性好的生物标志物和治疗方法对于PCOS临床诊断和治疗具有重要意义。

发明内容