[发明专利]锝-99m标记含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种结构通式为[^99mTc‑(CN‑PEG‑FAPI)₆]⁺的锝‑99m标记含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物及制备方法和应用。通过配体CN‑PEG‑FAPI的合成以及[^99mTc‑(CN‑PEG‑FAPI)₆]⁺的制备两个步骤，得到[^99mTc‑(CN‑PEG‑FAPI)₆]⁺配合物。该配合物制备简便，放射化学纯度高，稳定性好，在荷瘤小鼠体内的非靶脏器摄取较低，肿瘤部位有很高的摄取与良好的滞留，且在肿瘤中的摄取具有特异性，是一种有推广应用价值的新型肿瘤显像剂。

技术领域

本发明属于放射性药物领域，特别涉及一种锝-99m标记含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物及制备方法和应用。

背景技术

成纤维细胞激活蛋白(FAP)是近年来肿瘤诊疗中重要的靶点，通过放射性核素标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂(FAPI)及其衍生物用作肿瘤放射性药物成为当前研究热点。我们课题组在2020年研制出一种锝-99m标记含异腈的FAPI衍生物(专利申请号：202011382815.2)，但是该药物在肿瘤中的摄取值偏低且在肝、肾等非靶器官摄取偏高，因此性能更加优良的^99m Tc标记的FAPI肿瘤显像剂值得开发。

聚乙二醇(PEG)是中性、无毒且具有独特理化性质和良好的生物相溶性的高分子聚合物，也是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。PEG具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，当偶联到药物分子或药物表面时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解。相关研究表明(Z.Liu,G.Niu,J.Shi,S.Liu,et al.Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imag.2009,36,947-957；L.Wang,J.Shi,Y.-S.Kim,et al.Mol.Pharm.2009,6,231-245)，在配体中引入PEG链将增加配合物在肿瘤中的摄取和靶与非靶比值，提高药物在体内的药代动力学性质。基于以上背景，本发明以FAPI原料，对其进行结构修饰，使其与含有异腈的PEG链修饰的活化酯反应以得到含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物，将其进行^99mTc标记来探求新型SPECT肿瘤显像剂，具有重要的科学意义和实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种可用于肿瘤显像的锝-99m标记含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物，同时也提供其制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供的一种锝-99m标记含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物，结构通式为[^99mTc-(CN-PEG-FAPI)₆]⁺，其结构如式(I)所示：

该结构式中：以^99mTc⁺核为中心核，CN-PEG-FAPI配体分子中异腈的碳原子与^99mTc(I)配位形成六配位的[^99mTc-(CN-PEG-FAPI)₆]⁺配合物。n为大于0的整数。

锝-99m标记的含异腈的PEG链修饰的FAPI衍生物的制备方法，其制备步骤如下：

a:配体CN-PEG-FAPI的合成:

称取适量FAPI于圆底烧瓶中，加入适量DMF溶解，然后加入适量三乙胺和化合物1，室温反应。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇＝5:1)得到配体CN-PEG-FAPI。

具体合成路线为：