[发明专利]OGG1小分子抑制剂用于治疗非洲猪瘟的新用途

说明书

本发明属于非洲猪瘟治疗技术领域，具体涉及一种OGG1小分子抑制剂用于治疗非洲猪瘟的新用途。首先，本发明意外发现，利用RNA干扰宿主OGG1的表达能够显著降低ASFV结构蛋白p30和p72的mRNA水平和蛋白水平，抑制ASFV的复制和粘附；其次，本发明发现OGG1小分子抑制剂能够显著抑制与ASFV早期表达相关的结构蛋白p30的表达，抑制ASFV的早期感染；同时OGG1小分子抑制剂能够显著抑制与ASFV晚期表达相关的结构蛋白p72的表达，能够显著抑制ASFV的增殖，可用于预防或治疗非洲猪瘟。

技术领域

本发明属于非洲猪瘟治疗技术领域，具体涉及一种OGG1小分子抑制剂用于治疗非洲猪瘟的新用途。

背景技术

非洲猪瘟(African swine fever，ASF)是由高致病性的非洲猪瘟病毒(Africanswine fever virus，ASFV)感染猪后引起的一种传播速度快、病死率高的疾病，以高热、共济失调、内脏出血、精神沉郁为主要特征。其严重程度对世界经济贸易及家猪养殖产业造成了巨大的冲击，我国于2018年首次出现非洲猪瘟疫情后迅速波及国内30多个省份，严重影响了我国猪肉供给和出口贸易，目前还没有有效的针对非洲猪病毒的疫苗和抗病毒药物，因此研发疫苗和抗病毒药物是我国急需解决的关键问题。

病毒DNA感染宿主过程中会产生ROS，导致DNA上产生大量的8-羟基鸟嘌呤(8-oxoguanine,8-oxoG)，最终造成DNA氧化损伤，这种损伤常常是双向的，宿主为应对DNA损伤会启动损伤修复通路。其中碱基切除修复(Base Excision Repair，BER)是机体应对氧化损伤的主要修复通路，哺乳动物中DNA修复酶8-oxoG DNA糖苷酶1(8-Oxoguanineglycosylase 1，OGG1)是负责清除真核生物基因组上8-oxoG的主要修复酶，是起始BER途径的关键酶。其中逆转录病毒必须要整合进宿主基因组才能完成复制，没有整合的病毒DNA不具复制的活性，而其他病毒不存在病毒DNA整合。逆转录病毒自身的RNA基因组被逆转录成相应的DNA，并被整合到宿主细胞的DNA中后，病毒就会利用宿主细胞来表达病毒分子。HIV病毒属于正链RNA病毒，为逆转录病毒，有研究显示，OGG1在HIV病毒的整合阶段发挥作用，缺乏OGG1或其他的BER相关蛋白可以显著的下调HIV整合前体的整合过程，但不影响HIV病毒的逆转录和核进入过程。

非洲猪瘟病毒属于双链DNA病毒，为非逆转录病毒，其感染宿主的过程中不存在病毒DNA整合过程。而非洲猪瘟病毒感染过程中结构蛋白p30和p72发挥关键作用，能够在病毒攻击易感细胞后中和病毒，抑制病毒的依附、复制及内化的过程。其中p30是构成病毒颗粒的主要结构蛋白，也是重要的表面抗原，与宿主细胞嗜性、致病性与免疫原性密切相关；p30表达于ASF的感染早期，通常在感染后2-4h产生，并持续表达于整个感染期间，参与病毒内化，与病毒入侵宿主细胞有关。而p72是一种衣壳蛋白，是非洲猪瘟病毒的主要结构蛋白，能保护病毒核酸免受环境中核酸酶或其他理化因素破坏，同时参与病毒的感染过程且具有良好的免疫原性，该蛋白产生于病毒感染晚期，p72作为ASFV的重要抗原蛋白，是病毒二十面体的主要成分，对于病毒衣壳的形成至关重要，参与病毒结合细胞。

本发明意外发现，RNA干扰OGG1或用OGG1小分子化合物处理可以明显抑制ASFV基因的表达和病毒蛋白p30和p72的合成，在抗非洲猪瘟病毒方面发挥重要作用。

发明内容

针对上述技术问题，本发明意外发现RNA干扰OGG1或用OGG1小分子化合物处理可以明显抑制ASFV基因的表达和病毒蛋白p30和p72的合成，在抗非洲猪瘟病毒方面发挥重要作用。主要包括以下内容：

第一方面，本发明提供了一种缺失或沉默宿主细胞中OGG1基因在动物抗非洲猪瘟病毒育种的应用。

第二方面，本发明提供了一种OGG1抑制剂在制备预防或治疗非洲猪瘟药物中的应用。

优选地，所述OGG1抑制剂为OGG1小分子抑制剂或其药学上可接受的盐。