[发明专利]双环醇和小檗碱联合用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的用途

说明书

本发明公开了双环醇和小檗碱联合用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的用途，属于生物医药技术领域。在本发明中，所述的双环醇和小檗碱均为安全性好、适于长期服用的已上市药物。实验表明，双环醇和小檗碱联合应用比各自单药应用能更显著的预防和治疗非酒精性(或代谢相关)脂肪性肝病，两者组合应用具有协同作用。因此，双环醇和小檗碱的药物组合在防治非酒精性(或代谢相关)脂肪性肝病方面将具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及双环醇和小檗碱联合用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病中的用途。本发明属于生物医药技术领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的代谢应激性慢性肝病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，前者仅肝组织脂质堆积，后者还伴有炎症和/或纤维化、甚至肝硬化。(注：2020年以来国际专家组建议将该类疾病更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD))。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD患病率逐年上升，目前全球NAFLD患病率约为25％(14％～32％)，中国的患病率亦高达15％以上，已成为全球第一大慢性肝病和健康体检肝生化指标异常的首要原因。NAFLD不仅可以导致肝病恶化进而危及患者生命，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关，严重影响国民健康。且随着生活方式和节奏的改变，代谢异常的发生还趋于年轻化，脂肪肝病在较年轻的人口中也普遍存在，严重影响我国未来社会进步和经济发展。

然而，目前尚无防治NAFLD的特效药，主要是对症治疗，但效果欠佳。因此，NAFLD防治药物的研发已成为各国研究的热点和焦点。国内外有若干药物处于临床研究的不同阶段，许多新药甚至被美国食品和药品管理局(FDA)授予了快速审评资格，但由于临床试验中出现了与预期不一致的结局或在随机对照试验中缺乏治疗效益，临床试验相继宣告失败，至今尚无批准公认的药物用于临床防治NAFLD。

非酒精性脂肪性肝病的发病机制与进展过程复杂。“二次打击”理论被广泛认同，即多种遗传和代谢等因素的联合作用诱发胰岛素抵抗(IR)，其可增加脂肪分解和游离脂肪酸转运至肝脏，大量脂质堆积在肝脏，导致肝脏第一次打击，脂肪肝形成。同时，肝脏对代谢产物及炎性因子的敏感性增强，体内氧化产物和炎性因子释放增多，进一步加重IR，如此形成恶性循环，加重肝细胞的损伤，导致肝细胞变性，即第二次打击。随着研究的深入，包括神经内分泌免疫炎症网络在内的“多重打击”学说已逐渐替代了经典的“二次打击”学说，胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症激活、脂肪酸、肠道菌群、铁超载、饮食因素以及遗传和表观遗传因素等均参与NAFLD的疾病进展。针对这些发病机理的某一环节进行的药物干预和新药研发仍在进行之中，但由于NAFLD病理生理的复杂性，单一靶点药物很难从根本上防治NAFLD，甚至由于对靶点的作用认识不全面，靶向药物防治甚至会引起安全性方面的弊端，这将是今后抗NAFLD药物研发所要面临的巨大挑战。因此，不同作用机制的药物联合应用或许受益更大，而寻找具有潜在防治NAFLD作用的已上市药物进行联合用药可能会缩短药物研发进程，对NAFLD的防治或有突破性的进展。

小檗碱(Berberine)，又称黄连素，是临床在用的非处方类药物，用于治疗肠道感染及腹泻。近来研究发现小檗碱具有多种药理学作用，包括抗病原微生物、抗炎、抗肿瘤、心脏保护、降血糖、调节脂质代谢以及免疫抑制等，其临床应用潜力不断被开发，已报道其对心血管系统疾病、代谢综合征及其并发症、肿瘤、腹腔黏连和沙眼衣原体感染等均具有较好的效果。其中，小檗碱治疗NAFLD的药理学研究及临床病例报道提示其用于治疗NAFLD的潜能，具体机制与其直接触发胰岛素分泌、激活AMPK、调节肠道菌群及增加低密度脂蛋白受体表达等有关。