[发明专利]一种抗再狭窄3D打印自扩张可降解血管支架及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗再狭窄3D打印自扩张可降解血管支架及其制备方法，本发明通过制备改性类肝素/硒代胱胺/丙烯酰壳聚糖、可降解亲水层3D打印墨水和可降解疏水层3D打印墨水，经双喷头3D打印机，分别打印血管支架的亲水层和疏水层，经紫外光照射固化成型，亲疏水层间化学交联键合粘接，实现水响应自驱动扩张撑开狭窄血管，通过打印网格设计实现亲水层驱动变形，由平面网格状扭曲扩张成抗再狭窄3D打印自扩张可降解血管支架。本发明制备的3D打印自扩张可降解血管支架驱动变形所需时间短、无细胞毒性且高效持久催化内生RSNO释放NO，从而促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，达到抗血管再狭窄的目标。

技术领域

本发明涉及可降解血管支架技术领域，具体涉及一种抗再狭窄3D打印自扩张可降解血管支架及其制备方法。

背景技术

世界卫生组织WHO2018报告指出，心血管疾病已经成为威胁人类健康的头号杀手。支架介入为目前治疗心血管疾病最常见、有效的治疗措施，然而新型可降解抗再狭窄血管支架(植入后即刻对病变血管提供支撑，并有效抑制再狭窄；待血管修复完成后完全降解，恢复血管正常生理功能)的研发设计仍是一个挑战。

世界卫生组织(WHO)2018报告指出，心血管疾病已经超过肿瘤成为严重威胁人类健康的头号杀手，其死亡构成比超过了31％。据《中国心血管病报告2017》显示，我国心血管疾病的患病率和死亡率处于持续快速上升阶段，其死亡构成比远高于全球平均比例，已达40％以上，居各种死因之首。目前，心血管支架的微创介入治疗，如裸金属支架和药物洗脱支架，是治疗心血管疾病最常见、有效的临床治疗方法。与裸金属支架相比，药物洗脱支架能有效地预防内膜增生，将支架内再狭窄的发生率降低到5-10％。然而，由于药物释放不可控，植入生物材料的生物相容性低，炎症反应活跃，诱导平滑肌细胞的迁移和增殖，以及血小板的粘附等，导致晚期支架再狭窄和血栓形成等严重并发症，阻碍了介入治疗的长期临床成功。并且裸金属支架和药物洗脱支架为不可降解材料，需终身服用抗凝血、抗血小板药物。因此，能对血管提供暂时性的扩张和支撑作用，在完成血管修复后可在体内逐渐降解吸收的自驱动扩张生物可降解血管支架材料的研发设计尤为重要。

生物可降解支架的关键技术是如何获得生物相容性好、高弹性、高力学强度、抗凝血、促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活的自驱动变形扩张功能材料。刺激响应-形状记忆自驱动变形智能材料在外界刺激(如热、光、pH、离子强度、电场、磁场、溶剂等)下可从一种形状自变形为另一种形状。通过分子网络结构设计，可实现材料高弹性、高力学强度，并能在生物安全刺激下响应变形扩张。3D打印(3D Printing)技术，又称增材制造，可通过个性化定制，实现材料复杂形状结构的成型。一氧化氮(NO)：天然溶栓气体分子，可促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，进而预防血栓形成，防止血管狭窄病变的产生。胱胺、硒、Cu²⁺均为有效的催化内源性NO供体硫亚硝基硫醇(RSNO)生成NO的材料。肝素基支架具有很优异的抗凝血性能。申请号为CN201910403210.8的中国发明专利申请公开了一种3D打印可降解血管支架的制备方法，包括以下步骤：(a)建立模芯和血管支架的三维模型；(b)制备模芯；再通过静电纺丝制备明胶层，并将明胶层打磨光滑；向干净的3D打印设备中加入聚乳酸和聚己内酯的混合物，进行第二次3D打印，在模芯的明胶层上打印出支架本体；在支架本体完全固化前，在支架本体的两端打印出显影环；(c)将载药混合液超声喷涂在支架本体的外表面；去除模芯,得到中空管状的血管支架。3D打印技术与超声喷涂相结合，既能个性化的制备支架,又能将药物均匀的负载在支架上，并且，支架本体为可降解的高分子材料，在体内可降解，减少后遗症。

但是，如何从分子网络结构设计出发，制备生物安全刺激响应-高强度自驱动变形可降解智能材料经由3D打印成型设计实现自变形扩张，并给予支架材料类肝素/硒代胱胺改性，实现血管支架抗凝血、高效持久催化内生RSNO释放NO，从而促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，成功应用于血管支架，是本发明要解决的难题。

发明内容