[发明专利]一种甲磺酸阿帕替尼的杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及一种甲磺酸阿帕替尼的杂质1‑(4‑(4‑氧代‑2‑(吡啶‑3‑基)‑1,4‑二氢吡啶[2,3‑d]嘧啶‑3(2H)‑基)苯基)环戊烷‑1‑甲腈。本发明还涉及该杂质的制备方法，所述制备方法以阿帕替尼游离碱N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑[(4‑吡啶甲基)氨基]‑3‑吡啶甲酰胺为原料，将阿帕替尼游离碱的溶液在一定波长的光下照射获得。该杂质对阿帕替尼的质量控制具有重要的影响，因此定向合成该杂质，通过建立该杂质的分析方法，对阿帕替尼原料药的质量控制有重要意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲磺酸阿帕替尼的杂质及其制备方法。

背景技术

甲磺酸阿帕替尼(英文名apatinib mesylate)，化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：

甲磺酸阿帕替尼是一种酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂(TKI)。由江苏恒瑞医药公司研发，2014年10月在中国上市，商品名艾坦，适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌患者。

在合成甲磺酸阿帕替尼的过程中，建立杂质的分析方法，对阿帕替尼原料药的质量控制有重要意义。

发明内容

在合成甲磺酸阿帕替尼的过程中，本发明人发现一种甲磺酸阿帕替尼的杂质，其结构如式I所示：

该杂质对阿帕替尼的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成该杂质，通过建立该杂质的分析方法，对阿帕替尼原料药的质量控制有重要意义。

本发明的一个目的是提供一种甲磺酸阿帕替尼的式1杂质1-(4-(4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)苯基)环戊烷-1-甲腈。

本发明的另一个目的是提供一种甲磺酸阿帕替尼的式1杂质1-(4-(4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)苯基)环戊烷-1-甲腈的制备方法。该方法以阿帕替尼游离碱N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺为原料，将阿帕替尼游离碱的溶液在一定波长的光下照射获得，反应式如下所示：

其中，溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；

光源选自波长为589nm的钠光灯；

阿帕替尼游离碱的溶液的浓度为0.5-2g/100mL；

光照温度范围为25～35℃；

光照时间为48～60小时。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的实施方式不限于此。

本发明所有仪器试剂信息如下：

本发明所用试剂均购自阿拉丁试剂公司，所述试剂均为分析纯；高分辨质谱数据使用Waters Xevo G2-S QTof高分辨质谱仪测得；核磁共振波谱数据使用BrukerAVANCEIII HD 400M测得；HPLC纯度采用Agilent 1260高效液相色谱仪测得。

实施例1：

1-(4-(4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)苯基)环戊烷-1-甲腈的合成：