[发明专利]一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法及应用。本发明先将聚桂醇原料药与具有表面活性和稳泡作用的明胶或琼脂粉通过超稳定均相配方技术混合制备得到改性的聚桂醇母液，利用改性聚桂醇母液制备得到的泡沫硬化剂的泡沫稳定性和消泡时间都得到显著的提高；再将改性聚桂醇母液与多种活性成分，包括具有光敏(热)特性的制剂、核磁共振成像制剂、化学治疗药物、核素等通过超声混合得到多功能的改良聚桂醇混合制剂，接着在三通阀装置的作用下制备得到多功能、可视化的聚桂醇泡沫硬化剂。通过微创方式进行局部的静脉曲张和肿瘤的改性聚桂醇泡沫硬化剂给药，接着联合硬化疗法与其他疗法实现对静脉曲张及肿瘤很好的治疗效果。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法，及其在静脉曲张药物或肿瘤消融药物中的应用。

背景技术

静脉曲张是临床上常见的一种静脉系统疾病，身体很多部位的静脉都可发生曲张，比如痔疮就是一种静脉曲张，临床可见的还有下肢静脉曲张和肝硬化导致的胃底食管静脉曲张等。对于下肢静脉曲张，其传统的治疗方式为高位结扎及剥脱术治疗方式，虽达到一定的治疗效果，但极高的复发率及较低的患者顺应性使其在临床推广受限。随着微创技术的不断发展，静脉曲张的治疗进入泡沫硬化剂治疗的时代。同样的内镜下硬化剂疗法也成为食管静脉曲张出血治疗和预防再出血及消除静脉曲张的有效方法。即使是使用传统的皮圈套扎法，也还是需要硬化剂的加固治疗。

目前常用的新型硬化剂主要是两种，聚桂醇(1％)和聚多卡醇(1％和3％)。在下肢静脉曲张治疗中，往往通过Tessari法制成泡沫后注射入曲张静脉血管，刺激静脉内壁，使其膨胀而闭合以阻断血液流动，同时外部辅以绷带或弹力袜帮助静脉快速收缩。然而，直接利用Tessari法将聚桂醇制成的泡沫半衰期只有2min，临床中排空血液的效率有限。通过添加明胶、琼脂粉、壳聚糖等物质具有一定的起泡和稳泡作用的辅助制剂能够实现泡沫稳定性和泡沫时间都得到显著的提高。不过，在实际操作中，辅助制剂不容易加入到聚桂醇中，并且也难以将辅助剂分散在水溶液中实现稳定泡沫的作用；而内镜下硬化剂注射治疗是食管静脉曲张治疗的首选方式之一，但单纯的聚桂醇硬化剂其颜色与食管官腔颜色接近，部分情况下辨认困难，影响手术视野，增加手术相关并发症发生风险。

另外，但经临床统计发现，单独使用泡沫硬化疗法，成功率较低，临床上医生也会采用联合治疗的策略，但联合治疗药物与聚桂醇硬化剂如何有效结合仍存在问题，因此难以被有效应用与联合治疗的策略中。

此外，癌症作为一种严重危害人类健康和生命安全的疾病，在我国，尤其是肝癌这种恶性肿瘤，发病率和致死率都相当高。国际上被列为肝癌根治性方法有外科手术切除肝癌移植和微创消融。其中消融的主要方法包括化学消融、射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融、超声聚焦消融等。消融的引导技术包括影像学技术、腔镜、开放性手术和导航术。

化学消融中最常用的是经皮无水乙醇注射(PEI)治疗小肝癌。该方法是通过乙醇直接作用于肝癌肿瘤细胞使其变性、坏死。因小肝癌肿块一般具有包膜，从而阻止乙醇向周围正常肝组织扩散。但该方法在注射过程中，难以判断注射终点，完全依赖外科医生的经验；此外无水乙醇的刺激性和毒性都很大，给患者带来较强的不适感，顺应性差；另外因肝癌组织往往有较多组织间隔，无水乙醇很难渗透，一次注射很难达到理想治疗效果，而需要反复多次的注射治疗。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法，及其在静脉曲张药物或肿瘤消融药物中的应用，解决了上述背景技术中聚桂醇泡沫硬化剂与辅助制剂结合和药效的问题，还解决了聚桂醇泡沫硬化剂在联合治疗中的应用问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：提供了一种改性聚桂醇泡沫硬化剂的制备方法，包括如下步骤：

1)聚桂醇的改性：将辅助制剂和临床用聚桂醇原料以1：5-10的质量比加入超临界二氧化碳反应装置中，加压至10～20Mpa，待温度压力稳定后，搅拌1-2h，并且减压以后，从喷头处收集得到辅助制剂改性的聚桂醇原液；