[发明专利]NIR/PET双模态造影剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种近红外和正电子发射计算机断层显像NIR/PET双模态造影剂及其制备方法与应用。本申请以优化后的吲哚氰绿衍生物作为载体，连接PET信号分子，获得了NIR/PET双模态造影剂。该造影剂既可以近红外成像，又具备PET显像能力；同时，该造影剂水溶性好、毒性低，近红外与PET影像相互印证，丰富诊断信息，具备成为新型肿瘤造影剂的潜力。

技术领域

本发明属于造影剂技术，具体涉及近红外和正电子发射计算机断层显像NIR/PET双模态造影剂及其制备方法与应用。

背景技术

由于早期诊断方法缺乏，肝癌患者被确诊时已为晚期，而晚期肝癌高度恶性且进展迅速，难以治疗，并且化疗药物的低选择性和低毒性导致治疗效果通常较差。因此，寻找有效的肝癌诊断方法，早发现，早治疗具有重要的临床应用价值。

作为非侵入性的检测方式，分子影像技术迅速发展，在肝癌诊断和治疗中发挥了非常重要的作用。目前，临床上使用的肝癌造影剂仅有钆塞酸二钠。钆塞酸二钠在正常肝细胞中摄取，而在肝癌细胞中不摄取，组织对比时在肝癌部位暗成像。然而钆塞酸二钠并非靶向肿瘤细胞，仅有的一个专一性造影剂不能满足目前临床对肝癌诊断的需求，能够靶向肝癌部位的造影剂是急需解决的难题。

多模态造影剂组合多种影像技术如PET，MRI，NIR等的优点，可以显著提高肿瘤组织成像的特异性和图像分辨率，为肝癌诊断实现靶向性和精准性提供可能。研究发现，近红外造影剂吲哚箐绿(Indocyanine Green,ICG)进入血液后与血浆蛋白形成复合物，被动靶向至内皮网状细胞丰富的肝脏区域。随后，在有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptides，OATPs)以及牛磺胆酸转运多肽(sodium taurocholatecotransporting polypeptide，NTCP)介导下被细胞摄取。肝癌细胞膜上过度表达OATP与NTCP受体，且肝癌细胞胆管堵塞并缺乏有效的淋巴回流。最终，导致ICG在正常肝细胞排出，而在肿瘤部位蓄积，可以实现肝癌部位的靶向性。患者在手术前注射ICG，大约24小时后，肝脏表面的肿瘤借助近红外成像可以直观地呈现在外科医生面前，增加手术切除的准确性。但是，ICG在肝癌检测中存在的最大挑战，就是组织穿透性差，只能检测位于10mm深度以上的肝癌，深部的肿瘤无法发现。相比于ICG的近红外荧光成像，PET穿透力强能够检测组织内部的肿瘤，且灵敏度较高，但常规显像剂¹⁸F-FDG在肿瘤中聚集不够，且缺乏靶向肝癌细胞的能力。临床实践发现，探索PET/NIR双模态探针分子策略，将肝癌靶向性、组织穿透力两方面的优势相结合，寻找敏感而高效的双模态造影剂候选化合物以期实现肝癌的精准定位，是早期发现肝癌患者，解决患者长期生存率低，满足临床诊疗需求的关键。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本申请提供了一种近红外和正电子发射计算机断层显像NIR/PET双模态造影剂及其制备方法与应用。

技术方案：本申请所述的一种如式(I)所示的金属络合物：

其中，W₁和W₂相同或不同，各自独立地为放射性金属离子；

Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand为配体；