[发明专利]TIM抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种TIM‑3抑制剂，该TIM‑3抑制剂是针对TIM‑3的单克隆抗体，其中重链的可变结构域包含SEQ ID NO:1中给出的CDR‑H1的序列、SEQID NO:2中给出的CDR‑H2的序列和SEQ ID NO:3中给出的CDR‑H 3的序列，并且轻链的可变结构域包含SEQ ID NO:4中给出的CDR‑L1的序列、SEQ IDNO:5中给出的CDR‑L2的序列和SEQ ID NO:6中给出的CDR‑L3的序列。本发明还扩展至该抑制剂的治疗性用途、组合物和用于检测TIM‑3的方法。

技术领域

本发明属于分子免疫学领域，涉及一种TIM抑制剂及其应用。

背景技术

2001年，McIntire等研究发现了一个新的基因家族，结构上含有免疫球蛋白V区和粘蛋白区，因此命名为T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子(T cell immunoglobulin-andmucin-domain-containing molecules，Tim)家族。Tim蛋白特定地表达于Th1或Th2细胞上，是新的区分Th1和Th2的重要标志，在T细胞分化、T细胞效应功能以及自身免疫病、变态反应、哮喘等疾病中发挥重要作用。

人的Tim基因家族定位在染色体5q33.2上，包括3个基因，Tim-1、Tim-3、Tim-4。Tim-3基因编码含有281个氨基酸的I型膜蛋白，Tim-3蛋白特异性表达于活化的Th1、Th17效应细胞表面，而不表达于Th2。细胞Tim-3蛋白通过与Tim-3配体相互作用调节Th1的免疫应答。Gal-9是Tim-3的天然配体，Gal-9/Tim-3信号通路通过诱导T细胞凋亡在免疫耐受的诱导及自身免疫病防治中发挥重要作用。

Tim-3参与炎症发生发展过程，并通过调节巨噬细胞的活化及功能，抑制组织破坏性免疫应答，而在自身免疫性疾病中发挥重要的调节作用。研究发现，实验性自身免疫性脑脊髓炎是Th1细胞介导的一种自身免疫性中枢神经系统疾病，PCR检测发现脑组织和淋巴结中Tim-3表达上调，阻断Tim-3信号通路后，中枢神经系统中浸润的中性粒细胞和单核细胞明显增加。非肥胖症糖尿病是一种自身免疫性疾病，构建非肥胖症糖尿病小鼠模型，使用Tim-3单克隆处理加速了小鼠非肥胖症糖尿病发生，可能机制为：Tim-3与Tim-3L结合，对Th1细胞产生抑制性信号，发挥免疫调节功能，从而降低炎症，降低自身免疫应答；阻断了Tim-3信号通路后促进了自身免疫应答，加速了炎症。

在一些自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘等疾病中，由于Tim-3表达的升高，导致Th1细胞的功能受到抑制，进而打破体内的免疫平衡，引起病理性的Th2细胞的活性增强，导致疾病的发病。在这种情况下，任何阻断Tim-3信号通路的方法均能有利于体内免疫平衡的恢复，缓解疾病的进程。例如给哮喘模型动物注射抗Tim-3抗体或重组Tim-3融合蛋白均能通过阻断Tim-3与其配体的结合，增强Th1细胞活性，纠正由Th2细胞介导的哮喘症状，恢复体内Th1/Th2细胞平衡。

上述研究资料表明，Tim-3通路具有重要的免疫调节功能，Tim-3表达的异常与多种疾病的发生、发展有密切关系。但目前国内外均无TIM-3靶点的药物获批上市。医药魔方全球新药数据库显示全球共有13种TIM-3抗体的在研项目，研发进展最快的是TESARO的TSR-022，目前处于II期临床，礼来、诺华、罗氏均在此靶点有所布局，而我国在此方面研究要落后于国外，因此我们亟需建立和发展具有自主知识产权的抗TIM-3抗体及其相关的检测产品，以提高我国抗体药物的国际地位。

发明内容

本发明提供了一种TIM-3抑制剂，所述TIM-3抑制剂是TIM-3的特异性抗体。在本发明的具体实施方案中，所述TIM-3抑制剂是TIM-3特异性单克隆抗体。所述TIM-3抑制剂能够增强PD-1抗体促INF-γ分泌的效果。

本发明的TIM-3抑制剂包括：

(1)SEQ ID NO:1所示的重链CDR1、SEQ ID NO:2所示的重链CDR2、SEQ ID NO:3所示的重链CDR3；和/或