[发明专利]一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦中间体6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，属于有机合成的技术领域。本发明以3‑羟基吡嗪‑2‑酰胺为原料，通过控制反应液的pH，以液溴为溴代剂制备6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺。本发明通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生，避免了现有的合成方法中采用高温溴代的方法，减少了副反应的发生，制备的产物纯度和收率明显提高。

技术领域

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。

背景技术

法匹拉韦，英文名称Favipiravir，，化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次流行的流感。

现有技术中有采用下述路线合成法匹拉韦：

在中间体Ⅱ(3-羟基吡嗪-2-酰胺)合成中间体Ⅰ(6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)的现有文献报道中，多以液溴作为原料进行溴代反应制得。在中国专利CN107635976A中公开了一种合成中间体Ⅰ的方法，采用了中间体Ⅱ与液溴在DMF中80～100℃反应制备中间体Ⅰ，所得产品收率仅为64.9％。由于液溴是一种易挥发的强腐蚀性液体，高温反应无疑是增加了其危险性。

发明内容

针对现有技术中制备中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺时反应条件剧烈、危险性高等技术问题，本发明提供一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，以解决上述问题。发明人在研究过程发现，通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生，减少了副反应的发生，制备的产物纯度和收率明显提高。

一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法，反应式如下：

具体步骤如下：

(1)向反应容器中加入乙腈，搅拌下加入(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羰基)酰胺钠(1237524-82-1)，控制反应液5～25℃，加入酸调节反应液pH＝4～7；

(2)滴加液溴，控制滴加过程中反应液温度为5～25℃；

(3)滴加完毕后，保温反应，1～2h后HPLC监测反应进程，待监测中间体Ⅱ反应结束后，过滤反应液，滤饼用水打浆至滤液pH＝6～7，得湿品；

(4)湿品放入烘箱中干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。

优选的，所述步骤(1)中，乙腈用量为以中间体Ⅱ投料量计7ml/g。

优选的，所述步骤(1)中，所述酸为醋酸或磷酸。

优选的，所述步骤(1)中，加入酸调节反应液pH＝5.5～6.5。

优选的，所述步骤(2)中，液溴用量为以中间体Ⅱ投料量计1.07g/g。

优选的，所述步骤(2)中，滴加过程中反应液温度为10～20℃。

优选的，所述步骤(4)中，干燥温度为60～70℃。

本发明的有益效果为：

本发明通过调整反应体系的pH值至弱酸性，可以保证溴代反应在温和的条件下发生。避免了现有的合成方法中采用高温溴代的方法，降低了反应的危险性。通过控制反应体系的pH，反应时间明显缩短，同时减少了副反应的发生，部分难去除的杂质并未生成，制备的产物纯度和收率明显提高。

附图说明