[发明专利]一种L-酪氨酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述L-酪氨酸衍生物是式（Ⅰ）所示的O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸，其是以式（Ⅲ）所示化合物为原料，依次经酰胺化、醚化/水解和酰胺化反应得到，具体包括以下步骤：

1）式（Ⅲ）所示化合物加入溶剂A中，并在碱A存在作用下，与三氟乙酸酐在溶剂A中于回流温度下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式（Ⅳ）化合物；

2）将式（Ⅳ）化合物加入溶剂B中，在三苯基膦、偶氮二甲酸二酯类化合物的存在作用下，与醇ROH在溶剂B中进行醚化反应，反应结束后，浓缩得到式（Ⅴ）所示化合物粗品；将所得式（Ⅴ）所示化合物粗品直接加入低级醇与水的混合溶剂中，并加入碱B进行水解反应，反应结束后，用酸将反应液酸化至pH为5~6，过滤，用卤代烃溶剂打浆，过滤，烘干后得到式（Ⅵ）所示化合物；

3）将式（Ⅵ）所示化合物、碳酸钠水溶液加入溶剂D中，并加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯发生酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后用酸酸化至pH为6~7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得到式（Ⅰ）所示的化合物，即O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸；

其中式（Ⅰ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）中，取代基R为C1~C9烷基或取代烷基，所述取代烷基的取代基为C2-C4炔基；

醇ROH中的取代基R与式（Ⅰ）中的R相同；

步骤2）中，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；

步骤2）中，溶剂B为四氢呋喃或甲苯；碱B为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；

所述低级醇为甲醇或乙醇，低级醇与水的混合溶剂为体积比1~5:1的甲醇-水混合液或者是体积比1~4:1的乙醇-水混合液。

2.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述式（Ⅲ）所示化合物是以式（Ⅱ）所示的L-酪氨酸为起始原料，通过酯化反应得到，具体包括以下步骤：起始原料式（Ⅱ）所示的L-酪氨酸，在催化剂存在下，与甲醇在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，烘干后得到式（Ⅲ）所示的L-酪氨酸酯盐酸盐；

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3.如权利要求2所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述催化剂为浓硫酸、二氯亚砜或无水氯化氢；催化剂与式（Ⅱ）所示的酪氨酸的物质的量之比为1.5~2.5:1。

4.如权利要求3所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述催化剂为二氯亚砜；催化剂与式（Ⅱ）所示的酪氨酸的物质的量之比为1.7~2.0:1。

5.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，碱A为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；碱A与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为2.1~3.5:1；三氟乙酸酐与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~1.8:1。

6.如权利要求5所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，碱A为吡啶；溶剂A为四氢呋喃；碱A与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为2.2~2.8:1；三氟乙酸酐与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为1.3~1.6:1。

7.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，偶氮二甲酸二酯类化合物为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二苄酯；醇ROH为乙醇、叔丁醇、正丙醇或3-丁炔-1-醇；

三苯基膦与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~2.0:1；偶氮二甲酸二酯类化合物与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~2.0:1；醇ROH与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~1.8:1；

碱B与式（Ⅴ）所示的化合物的物质的量之比为2.5~5.0:1。