[发明专利]阿奇霉素在逆转食品动物源致病菌抗生素耐药性的用途

说明书

本发明涉及微生物耐药性技术领域，具体公开了阿奇霉素在逆转食品动物源致病菌抗生素耐药性的用途，所述抗生素为多黏菌素类抗生素。本发明首次发现了阿奇霉素能够逆转动物源致病菌对黏菌素耐药性，提供了新的用药策略，具有重要的新制剂研发和临床应用价值。

技术领域

本发明涉及微生物耐药性技术领域，具体涉及阿奇霉素在逆转食品动物源致病菌抗生素耐药性的用途。

背景技术

多黏菌素(polymyxin)是由多黏类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)产生的一组多肽类抗生素，包括多黏菌素A、B、C、D、E等多种成分。多黏菌素E又名黏菌素(Colistin，简称COL)，与多黏菌素B是人医临床、兽医临床上常用的两种阳离子多肽类抗菌药物。其主要通过分子中的聚阳离子环与细菌细胞外膜上类脂A作用，置换外膜中的钙、镁等阳离子，破坏阴性菌带负电荷的外膜而降低细胞膜稳定性，使细胞内重要物质外流产生杀菌作用。近年来，因用于治疗革兰氏阴性菌感染的碳青霉烯类、头孢菌素类和氟喹诺酮类等抗菌药物的耐药性普遍提高，黏菌素作为治疗革兰氏阴性菌感染的最后手段被广泛应用，这使得耐黏菌素的细菌不断被检出，给畜牧业及人类健康带来了严重威胁。

目前已阐明的黏菌素耐药机制主要是染色体介导的两个双组分信号转导系统(two-component signal transduction system，TCS)PhoPQ及PmrAB和质粒介导的黏菌素耐药基因mcr-1～9，两种机制最终都导致细菌外膜上的脂多糖(LPS)的修饰，即通过外膜LPS的类脂A磷酸基团的糖化(Ara4N化)或乙醇胺化(pETN化)修饰，导致阳离子黏菌素与细菌外膜阴性LPS的亲和力降低，使细菌耐药。

阿奇霉素(azithromycin)为15元环大环内酯类抗生素，分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂，其通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌活性。抗菌谱广，包括革兰阳性菌、革兰阴性球菌、革兰阴性杆菌及厌氧菌。另外，已有研究发现阿奇霉素可作为细菌外排泵抑制剂而发挥作用，1μg/mL的阿奇霉素可以抑制铜绿假单胞菌外排泵MexAB-OprM的表达。

目前，针对黏菌素耐药菌的频繁出现，采取的积极对策是使用新的策略来使用现有的药物，黏菌素联合用药策略或方案被大量研究。黏菌素联用的药物有以下几种：细菌蛋白质或RNA合成抑制剂，如利奈唑胺、利福平及夫西地酸等；磺胺类：磺胺嘧啶；驱虫药：氯硝柳胺；β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦等。与阿奇霉素联用的药物有红霉素、头孢类及中草药等，关于阿奇霉素与黏菌素的联用对动物源致病菌对黏菌素耐药性作用具体研究尚未报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了阿奇霉素在逆转食品动物源致病菌抗生素耐药性的用途。

优选的，所述抗生素为多黏菌素类抗生素。

优选的，所述多黏菌素类抗生素为多黏菌素B或多黏菌素E的任意一种。

优选的，所述阿奇霉素为其药学上可接受的盐。

优选的，所述阿奇霉素为盐酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素和阿奇霉素或者三者的组合物。

优选的，所述阿奇霉素能够逆转多黏菌素类抗生素耐药性中，阿奇霉素与多黏菌素的用量比为2-8μg:32μg。

优选的，所述食品动物源致病菌为革兰氏阴性菌。

优选的，所述食品动物源致病菌为大肠杆菌、沙门菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、弯曲菌、变形杆菌、嗜血杆菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌或者鸭里默氏菌。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、本发明首次发现了阿奇霉素能够增强大肠杆菌对黏菌素的敏感性，甚至逆转黏菌素耐药菌株对黏菌素的耐药性，使耐药菌株的耐药性降到耐药折点以下。