[发明专利]（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的合成方法。包括如下步骤：将1‑苯基‑3,4‑二氢异喹啉、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；所述手性催化剂的结构式如式(I)所示。在该氢化还原的过程中可一步生成高手性纯度的(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉，同时产物易于分离纯化，产率高。另外，反应条件温和，工艺稳定，反应操作简便安全，生产成本低，三废处理简单易行，环境友好，反应过程中使用的设备简单，原料易得，生产成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。

背景技术

索菲那新是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，主要用于治疗尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。索菲那新的化学名为(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-1，4-二氢异奎啉-2-(1H)-羧酸酯，结构如下式(1)所示：

由式(1)可知，索非那新包含两个手性中心，一个手性中心位于异喹啉(2) 结构单元上，另一手性中心位于奎宁环醇结构单元。因此索非那新的合成方法通常是以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(2))与奎宁环醇(式(3)) 为原料制备而成，其中(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉是制备索菲那新的重要中间体。

目前，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成主要通过硼氢化物还原，再通过拆分剂，如酒石酸或生物拆分剂进行拆分获得。但是该方法不仅收率较低，而且产物光学纯度较差，需多次进行纯化。

发明内容

基于此，有必要提供一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。该合成方法可以一步生成高手性纯度的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，同时产物易于分离纯化，且产物易于分离纯化，收率高。

一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，包括如下步骤：

将1-苯基-3,4-二氢异喹啉、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；

所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：

R选自氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有3-10个环原子的杂环基、具有1-20个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、酯基、酰胺基、取代或未取代具有6-20个环原子的芳基、取代或未取代具有5-20个环原子的杂芳基。

在其中一个实施例中，所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉与所述手性催化剂的摩尔比为1:0.8～1:1.5。

在其中一个实施例中，所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉与所述手性催化剂的摩尔比为1:1.0～1:1.3。

在其中一个实施例中，所述的酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉与所述酸的摩尔比为 1:0.2-1:0.6。

在其中一个实施例中，所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉与所述酸的摩尔比为 1:0.3-1:0.4。

在其中一个实施例中，所述反应的温度为10℃～60℃，时间为5h～40h。

在其中一个实施例中，所述反应的温度为20℃～40℃，时间为15h～30h。

在其中一个实施例中，所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。